中晚期原發(fā)性肝癌治療的新進展

奉建祁，王志明

（中南大學湘雅醫(yī)院肝臟外科，湖南長沙410008）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是消化道常見的惡性腫瘤，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的85%～90%，所以一般若無特殊說明，肝癌就是指HCC。HCC 是一種侵襲性腫瘤，通常發(fā)生在肝硬化的情況下。在過去的20年中，由于已知危險因素如慢性病毒性肝炎（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎（hepatitis C virus，HCV）和非酒精性脂肪性肝炎患者的增加，HCC 的發(fā)病率在世界范圍內呈上升趨勢[1]。中國是一個HCC 大國，2020年我國HCC 新發(fā)病例41 萬，死亡病例39 萬，HCC 在我國惡性腫瘤發(fā)病率中居第4 位，病死率居腫瘤致死病因的第2 位[2]。手術切除、消融和肝移植是早期HCC 的潛在治療選擇，而局部治療方式，如經(jīng)動脈化療栓塞和釔-90 選擇性內放射治療，更多地用于局限于肝臟的中期疾病。不幸的是，大多數(shù)患者都是在中晚期被診斷出來的，無法進行潛在的治療，這使得全身治療成為治療手段的重要組成部分。對于晚期不可切除性HCC 患者，往往存在大血管侵犯或肝外擴散，且肝功能一般較差，全身治療已成為治療的標準。雖然在過去幾年中，所有HCC 患者的總體生存率（overall survival，OS）都有所提高，但這似乎主要是由早中期HCC 的階段性成功所驅動的，而晚期HCC 患者的生存率仍然沒有得到改變。隨著過去3年一系列新藥物的批準，中晚期HCC 的治療取得重要進展，轉化治療的成功是使得許多先前可能無法獲得手術機會的患者有機會獲得根治性切除，術后新輔助的探索也使得患者能夠取得更低的復發(fā)率[7]；過去靶向治療領域一直是索拉非尼一家獨大的局面，而侖伐替尼和瑞戈非尼的成功徹底改變了這一局面；免疫治療領域的研究更是HCC 全身治療的一次重大革命，納武利尤單抗和帕博利珠單抗的相繼獲得批準，使其在HCC 免疫治療領域占有了重要地位；而最讓人驚喜的是在聯(lián)合治療領域，聯(lián)合治療領域出現(xiàn)了令人興奮的巨大成就，讓人對中晚期HCC 的治療充滿了期待，其中最重要的是阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的IMbrave150 研究和侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的KEYNOTE-524 研究，前者顯示了迄今為止HCC 中任何全身性藥物的最長OS，而后者也顯示出了驚人的成就。本文從局部治療和全身治療兩方面總結中晚期HCC 的治療進展，并討論在該領域顯示出巨大前景的藥物或治療模式。

1 局部治療

1.1 手術/射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）/放療

1.1.1 手術手術切除是HCC 最常用的根治性方式，然而，根據(jù)國家癌癥中心的數(shù)據(jù)表明[3]，70%的HCC 患者在發(fā)現(xiàn)疾病時已無法進行手術，這是導致HCC 總體生存率不高的主要原因，因此，要想提高HCC 的總體生存率，通過多學科模式提高肝切除術和局部射頻消融是關鍵的一點，而這一直是臨床研究的熱點，對于大HCC，有部分患者直接手術切除后殘余肝臟體積不足，由此提出了聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALLPS），而對于一些分期偏晚，無法手術的患者，可進行轉化治療，或叫降期治療，即通過免疫或靶向治療使患者從無法手術轉化為可以手術，從二步肝切除術到今天的轉化治療，一直在探索中。近2年全身治療的突破性進展也促使轉化治療獲得了令人興奮的成果。2020年，多個國際會議宣布了轉化治療的進展。其中，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會發(fā)表了新輔助治療的研究海報，將30 例可切除HCC 患者術前分為兩組：納武利尤珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗組和納武利尤單抗單藥組。術前使用3 個療程，病理完全緩解率24%（聯(lián)合組3 例，單藥組2 例），主要病理緩解率16%（壞死效應，聯(lián)合組2 例，單藥組1 例），未出現(xiàn)導致手術延期或取消的藥物不良反應[4]。該研究的總體病理緩解率為40%，奠定了免疫治療在不可切除性HCC 的新輔助治療的地位，受到大量關注。更值得關心的是轉化治療的幾項研究：在ASCO年會上，公布了一項研究[5]，入組了60 例不能切除的HCC 患者，所有患者均采取巴塞羅那分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC），2 例A 期，13 例B 期，45 例C 期。所有患者均采用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）聯(lián)合程序蛋白-1（programmed protein-1，PD-1）治療，9 例（18.3%）轉為可切除HCC，行手術切除，其中有6 例病理完全緩解。研究結果令人興奮，這項研究讓無法手術切除的晚期HCC 患者看到了長期生存的希望。此外，在歐洲腫瘤學會亞洲年會上發(fā)表的另一項研究[6]結果顯示，35 例不能切除的晚期HCC 患者接受TKI 加PD-1 抑制劑治療，其中門靜脈癌栓30 例，肝靜脈癌栓2 例，門靜脈癌栓與肝靜脈癌栓并存3 例。結果表明：14 例（42.4%）成功轉化并手術，無嚴重并發(fā)癥及術后死亡。中位隨訪時間為7.2 個月，中位無復發(fā)生存期（Median relapse free survival，mRFS）為3.9 個月，中位OS為6.5 個月。該研究提示TKI 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的方案是中晚期HCC 轉化治療的有效選擇。一直以來HCC 患者的根治性方法中最好的就是手術，而TKI+PD-1在轉化治療領域的成功想必讓眾多肝臟外科醫(yī)生興奮，轉化，意味著有更多的患者可以獲得手術機會。但是目前，轉化治療的成功率并不高，未來，如何制定精準的治療方案從而提高轉化成功率是值得探索的領域。

一直以來，HCC 切除術后是否需要輔助治療也是一個重要的研究領域。放射性碘（131I）標記的美妥昔單抗是一種放射性標記的單克隆抗體，針對在HCC 中表達的CD147（也稱為堿性蛋白或HAb18G）抗原。在中國的5 個醫(yī)療中心進行了一項隨機、對照、多中心、開放標簽的2 期試驗[7]，以探討131I-美妥昔單抗在肝切除術后輔助治療中的作用，共有156 例肝切除術后CD147 表達的HCC 患者被隨機分配接受131I-美妥昔單抗（n=78）或不接受輔助治療（n=78）。治療組術后每4～6 周經(jīng)肝動脈給藥1 次，劑量為27.75 mbq/kg，對照組不給予輔助治療。主要結果為5年無進展生存率（relapsed free surrival，RFS），中位隨訪時間為55.9 個月。結果顯示，131I 美妥昔組5年RFS 為43.4%（95%CI=33.6～55.9），對照組為21.7%（14.2～33.1）（HR=0.49，95%CI=0.34～0.72，P=0.003 1）。這項研究表明，在肝切除術后CD147 表達的患者中，131I-美妥昔單抗輔助治療顯著改善了5年RFS.該研究提示可以根據(jù)生物標志物對HCC 患者進行亞群細分，對每個亞群制定精準的治療方案。

1.1.2 RFARFA 已被確立為早期HCC 的標準治療方法，屬于一線腫瘤治療，具有治療效果好，并發(fā)癥風險低的優(yōu)點。RFA 通常適用于5 cm 以下的HCC 的治療，通過施加高頻震蕩電流以在探頭周圍產(chǎn)生熱量，從而導致組織熱療（60～100 ℃）和凝固性壞死，通過熱量誘導腫瘤的破壞，可以直接用于治療肝腫瘤或協(xié)助肝切除。但是，最近觀察到RFA 作為單一療法后，疾病進展率和局部復發(fā)率都很高，尤其是對于較大的腫瘤（>3 cm），這依然是RFA 所面臨的最大挑戰(zhàn)。因此,為了解決該臨床問題，目前正在進行RFA 和其他療法聯(lián)用的研究。RFA 介導的腫瘤破壞可以通過抗原呈遞和樹突狀細胞成熟提供體內誘導抗腫瘤免疫，其作用機制類似于疫苗。目前的證據(jù)表明，RFA 不僅在局部水平上對抗腫瘤免疫具有積極作用，而且還引發(fā)全身性免疫反應。而且已經(jīng)證明，腫瘤周圍區(qū)域和外周血中均有CD4+和CD8+T 細胞的增加。盡管這種免疫應答還不足以避免自身復發(fā)，但它有可能和其他免疫調節(jié)劑（如ICI）聯(lián)合使用從而增強免疫功能并產(chǎn)生協(xié)同增效作用[8]。如臨床前研究所觀察到的，RFA 和ICI 之間的結合可誘導協(xié)同的抗癌免疫反應，這對于未來的腫瘤治療似乎很有希望。此外，一項隨訪了16年，納入了538 例HCC 患者的臨床研究[9]結果公布，該研究中HCC 患者的腫瘤都是單個大小在3.1～5 cm 之間，研究將這些患者分為三組，一組接受射頻消融+化療栓塞（n=109），一組接受單獨的化療栓塞（n=314），剩下的一組接受單獨的射頻消融（n=115）。中位隨訪時間為46.2 個月，結果顯示各組的OS 有顯著性差異（中位OS：聯(lián)合治療組85 個月，單純化療栓塞56.5 個月，單純射頻消融52.1 個月；）。聯(lián)合化療栓塞和射頻消融組、單獨化療栓塞組和單獨射頻消融組的10年生存率分別為40.1%、25.5%和19.5%。得出結論：化療栓塞加射頻消融術可提供比化療栓塞或射頻消融術單一治療更好的生存結果，可被認為是不能切除的單一中型HCC 的一種可行的替代治療方案。該研究的成果喜人，提示了未來射頻+化療栓塞聯(lián)合治療的前景。

1.1.3 放療放療在HCC 治療中的地位一直不高，國內對此研究的也甚少，但近年來隨著放療技術的進步，使其在HCC 的治療方面嶄露頭角，2020年一項亞洲多中心研究[10]比較了立體定向全身放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）和RFA 的療效。該研究對在7 家醫(yī)院接受治療的2 064 例患者進行了回顧性研究，RFA 組和SBRT 組分別為1 568 例和496 例。超過一半的患者（56.5%）發(fā)展為腫瘤復發(fā)，主要是經(jīng)動脈化療栓塞后（44.8%），進行傾向性評分匹配以調整臨床因素（每組313 例）。中間帶隨訪27.7 個月，3年累計局部復發(fā)SBRT 組和RFA 組的發(fā)生率分別為21.2%和27.9%（P<0.001）最后得出結論：對于不能切除的HCC，SBRT 是RFA 的有效替代方法，尤其是對于大腫瘤（>3 cm）的、膈下的、以及經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）術后進展的HCC。此外，有研究[11]證實，對于可完整切除并伴有門靜脈癌栓的患者，術前行新輔助放療可顯著改善患者的預后。在現(xiàn)階段，對于不適宜手術切除及射頻消融治療的小HCC 患者，放療仍是他們有效的治療手段，也可以考慮和其他治療方法一起聯(lián)用。而另一項在中晚期HCC 治療領域取得進展的莫過于選擇性內放射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）了，根據(jù)一項納入了全球1 243 例中晚期HCC 患者用于對比釔-90 選擇性內放射治療和索拉非尼療效的Meta 分析[12]顯示，隨機分組后，635 例患者中有411 例（64.7%）接受了SIRT 治療，另外一組608 例患者有522 例（85.8%）接受了索拉非尼治療，主要終點是OS,結果顯示兩組中位OS 分別為10.2 個和9.2 個月（HR=0.91，95%CI=0.78～1.05），表明了SIRT 作為中晚期HCC 的初始治療在OS 方面不劣于索拉非尼。

1.2 介入治療

長期以來，對于BLCL B 期患者首選的治療方式就是介入。介入治療包括肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolisatian，TACE）和肝動脈灌注 化 療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC），其中TACE 是中晚期HCC 最常用的治療方法，但是TACE 在改善預后方面并不能令人滿意，而且栓塞后由于腫瘤供血動脈的代償性增生，導致TACE 術后復發(fā)率高。而最近這一年在不可切除HCC 患者的治療中，HAIC 無論是有效率還是轉化切除方面都展現(xiàn)出了令人驚喜的效果。在2020年召開的歐洲醫(yī)學腫瘤學會（European Society of Medical Oncology，ESMO）會議上，一個研究小組提交了一份關于多中心隨機對照研究的口頭報告。該研究[13]隨機選擇315 例（年齡≥18 歲）不能切除、最大直徑≥7 cm、無大血管侵犯或肝外轉移的HCC患者，按1∶1 的比例行HAIC（n=159）或TACE（n=156）。結果顯示，HAIC 組中位OS 時間長于TACE 組（23.1 個月vs.16.07 個月）。與TACE 組相比，HAIC 組客觀有效率（objective response rate，ORR）更高[實體瘤療效評價標準（RECIST）：45.9%vs.17.9%，P<0.001；改良RECIST：48.4%vs.32.7%，P=0.001]，中位（Progression-free Survival，PFS）時間更長（9.63 個月vs.5.40 個月，P<0.001），轉化率更高（23.8%vs.11.5%，P=0.004），該研究表明在不可切除的HCC 患者中，HAIC 在改善OS、PFS以及有效率方面均優(yōu)于TACE。此研究一出，立刻引起了軒然大波，長久以來TACE 在改善OS 以及PFS 方面不足的短板一直被大家詬病，而HAIC 有效的補充了這一短板，經(jīng)改進后的HAIC 展現(xiàn)出了更優(yōu)的治療潛能，HAIC 有望替代TACE 成為不可切除HCC 患者的首選治療方式。

2 全身治療

2.1 免疫治療

2.1.1 納武利尤單抗納武利尤單抗是一種完全人免疫球蛋白G4 單克隆抗體，能阻斷PD-1。在研究納武利尤單抗的I/II 期CheckMate 040 試驗中,該研究分為兩個階段：劑量遞增階段（各組參與者每2 周接受0.1～10 mg/kg 的納武利尤單抗）和劑量擴展階段（所有參與者每2 周接受3 mg/kg 的納武利尤單抗）[14]。入選標準為保存良好的肝功能（Child-Pugh 評分：≤7），對HBV 進行抗病毒治療，并在組織學上證實為HCC。主要終點為安全性，耐受性和ORR。劑量遞增階段的ORR 和疾病控制率（disease control rate，DCR）為15%和58%，中位OS為28.6 個月，在劑量擴展階段ORR 和DCR 分別為20%和64%，有2 例患者出現(xiàn)完全緩解（complete response，CR）和39 例患者出現(xiàn)部分緩解（partial response，PR），中位OS 為15.0 個月。在9 個月時，DCR 達94%。該試驗報告，達到疾病控制的患者具有可控的安全性和可接受的耐受性以及長達9.9 個月的持久反應[14]。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，納武利尤單抗已于2017年9月被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療晚期HCC。

基于納武利尤單抗在CheckMate 040 試驗中良好的表現(xiàn)，用于沖擊一線的CheckMate459 III 期臨床研究以OS 作為主要終點，比較了納武利尤單抗和索拉非尼在743 例晚期HCC 患者中應用的效果。該研究次要終點是ORR 和PFS?；颊甙凑?∶1 的比例隨機分配，每2 周接受1 次靜脈納武利尤單抗240 mg（n=371）或口服索拉非尼400 mg 2 次/d（n=372）。初步結果在2019年6月的歐洲醫(yī)學腫瘤學會大會上發(fā)表。OS的差異納武利尤單抗為16.4個月，索拉非尼為14.7 個月，未達到統(tǒng)計學上的差異（HR=0.85，95%CI=0.72～1.02，P=0.075 2）。納武單抗的ORR 為15%，索拉非尼的ORR 為7%，分別有14 例（4%）和5 例（1%）的患者達到CR。分別在22%和49%的患者中觀察到3 級或4 級不良事件[15]。盡管根據(jù)預先指定的協(xié)議，差異無統(tǒng)計學無意義，但OS、ORR 和CR 的改進效率被認為具有臨床意義。至少隨訪33.6 個月之久的長期生存率數(shù)據(jù)是在歐洲醫(yī)學腫瘤學會2020年胃腸道腫瘤世界線上大會提出的，納武利尤單抗和索拉非尼的33 個月OS 分別為29%和21%。這項研究OS 的獲益更明顯是在慢性HBV 和HCV 患者中（HBV 中為16.1 個月與10.4 個月，而HCV 中為17.5 個月與12.7 個月）。該研究的另外一個重要的發(fā)現(xiàn)是用白蛋白-膽紅素水平和Child-Pugh 評分證明了用納武利尤單抗治療可減緩肝功能惡化，納武利尤單抗在健康相關的生活質量，包括總體健康、身體健康和功能健康分數(shù)等方面均超過了索拉非尼，納武利尤單抗組在上述方面惡化時間明顯得到延遲。盡管總體上沒有達到統(tǒng)計學意義，但納武利尤單抗可導致臨床改善，并對生活質量產(chǎn)生更積極的影響。

納武利尤單抗單一療法目前在輔助評估階段III 期試驗的CheckMate 9DX 正在進行，用于HCC 獲得根治性肝葉切除或消融后有高危復發(fā)因素的人群?；颊甙?∶1 的比例隨機分配，每4 周接受1 次靜脈注射480 mg 納武利尤單抗（最多1年）或安慰劑。主要終點為PFS。

2.1.2 帕博利珠單抗帕博利珠單抗是另一種人源化抗PD-1 抗體。它在KEYNOTE-224 研究II 期試驗作為二線治療失敗或不能耐受初始的TKI 的患者[16]。該研究招募了104 例患者進入劑量限制性階段和劑量擴展階段。納入標準為ECOG 評分1～2，曾接受過索拉非尼治療、肝功能分級為Child-Pugh A 級?；颊呙? 周接受240 mg 固定劑量的帕博利珠單抗，持續(xù)2年或直至疾病進展（progressive disease，PD）。結果顯示ORR 率為18%，有1 例出現(xiàn)CR，DCR 為61%。OS 為12.9 個月，治療相關的不良事件的發(fā)生24%（3 級）和1%的患者（4 級）。這項試驗使FDA 在2018年11月加快了對帕利珠單抗的批準，以用于曾接受過索拉非尼治療的HCC患者。

在 KEYNOTE-224 研究結果的基礎上，KEYNOTE-240 試驗已啟動[17]。在27 個國家進行的這項雙盲試驗中，總共413 例患者以2∶1 的比例被隨機分配給帕博利珠單抗（每3 周200 mg 固定劑量，最多35 個周期）或安慰劑。帕博利珠單抗的中位OS 為13.9 個月，安慰劑組10.6 個月（HR=0.781，95%CI=0.611～0.998，P=0.023 8)，PFS 為3.0 個月（95%CI=2.8～4.1 個月），而安慰劑組為2.8 個月（95%CI=2.5～4.1 個月）。與安慰劑組4.4%的ORR 相比，帕博利珠單抗為18.3%。治療組的CR，PD 和DCR 分別為2.2%，16.2%和62.2%，安慰劑組為0，4.4%和53.3%。盡管帕博利珠單抗降低了22%的死亡風險，盡管顯示出與II 期相同的獲益試驗和對治療產(chǎn)生反應的患者產(chǎn)生持久反應的臨床益處,但該試驗也同樣未能達到預先設定的OS 終點。雖然這項試驗獲得了陰性結果，但仍在繼續(xù)進行帕博利珠單抗治療HCC 的臨床研究。最近，報道了帕博利珠單抗和侖伐替尼聯(lián)合治療試驗有關的早期數(shù)據(jù)，這些結果將在本文稍后的聯(lián)合治療部分中討論到。在姑息治療的環(huán)境下，帕博利珠單抗單一療法是正在進行的在亞洲患者中使用KEYNOTE-240 方案和納入標準的第三期KEYNOTE-394 試驗[18]。

2.1.3 卡瑞利珠單抗中國的一項多中心研究證實了卡瑞利珠單抗在晚期HCC 二線治療中的有效性和安全性，該研究由秦叔逵教授牽頭，納入了217 例一線治療后失敗的HCC 患者，對這些患者使用卡瑞利珠單抗作為二線治療，其中109 例患者每2 周治療1 次，另外108 例每3 周治療1 次，中位隨訪時間12.5 個月。結果顯示有32 例（14.7%）有客觀反應，6 個月的總生存率為74.7%，22%的患者有3或4 級治療相關不良事件[19]。該研究結果在柳葉刀（Lancet Oncology）上發(fā)表，證實卡瑞利珠單抗可作為一線治療失敗后的二線有效選擇。

2.1.4 替雷利珠單抗正在進行的RATIONALLE 301 III 期臨床試驗是研究PD-1 抑制劑BGB-A317（替雷利珠單抗）作為一種潛在的新免疫檢查點抑制劑對比索拉非尼用于治療晚期HCC。與其他PD-1抑制劑相比，替雷利珠單抗有一個獨特的優(yōu)勢，即它的設計可以避免巨噬細胞的抗體依賴性吞噬作用[20]。先前的關于替雷利珠單抗的Ia/Ib 期研究數(shù)據(jù)顯示，HCC 隊列的ORR 和DCR 分別為12.2%和51.0%[21]。在接受評估的49 例患者中，6 例患者獲PR，19 例患者病情穩(wěn)定。所以這項多中心III 期隨機對照試驗將重點比較兩組患者的OS 以及ORR、PFS、緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）和進展時間（time to progress，TTP）。

2.1.5 溶瘤病毒溶瘤病毒是一種來自大自然的或通過人工重組的病毒，這種病毒能特異性地感染和殺死腫瘤細胞而且不對正常細胞造成損傷。與傳統(tǒng)免疫治療相比，溶瘤病毒治療具有靶向性好、副反應小、殺傷腫瘤途徑多、難以產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢。一項多中心隨機III 期研究PHOCUS 正在探索pexastimogene devacirepvec（Pexa-Vec，JX-594），這是一種具有免疫治療效果的溶瘤性痘苗病毒，與索拉非尼聯(lián)合使用的效果。先前對不能切除的肝細胞癌患者進行的II 期隨機研究表明，在采用腫瘤內注射的方式下，與低劑量對照組相比，高劑量Pexa-Vec 治療組的OS 為14.1 個月和6.7 個月[22]。在PHOCUS 試驗中，患者將在4 周內采取每2 周1 次共計3 次的瘤內注射，然后在第6 周服用索拉非尼。這些患者將與單獨接受索拉非尼的隊列進行比較。評估OS、TTP、PFS、ORR 和DCR?；谙惹叭芰霾《狙芯康牧己眯Ч@一臨床試驗的結果同樣令人期待。

其他的ICI 制劑包括度伐利尤單抗和替西木單抗在HCC 治療領域都取得了不錯的效果，在未來具有強大的前景。

2.2 靶向治療

2.2.1 索拉非尼索拉非尼是首個在中晚期肝細胞癌患者中顯示療效的靶向治療藥物。這個多靶點TKI 靶向血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體、血小板衍生生長因子（PDGF）受體、RAF 和其他幾種酪氨酸激酶。基于雙盲隨機對照臨床試驗（SHARP，n=602）和亞太地區(qū)研究，索拉非尼是10年來無可辯駁的晚期HCC 患者的最佳選擇。這項關鍵性試驗主要在歐洲患者（87.5%）中進行，其中約1/3 的患者患有糖尿病HCC 與丙型肝炎有關。超過一半的人ECOG-PS 評分為0（54%），幾乎所有患者的肝功能都良好（Child-Pugh A），80% 以上的患者處于BCLC C 期。大約一半的患者有肝外轉移（EHD），70% 的患者有肝外轉移微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）[23]。與對照組相比，索拉非尼治療明顯延長了患者的中位OS（10.7 個月vs.7.9 個月，HR=0.69，95%CI=0.55～0.87，P<0.001）。索拉非尼治療的益處與PS 評分、MVI 情況或EHD 狀態(tài)無關[23]。

預測索拉非尼治療效果更好的臨床因素包括慢性丙型肝炎感染、中性粒細胞減少和淋巴細胞比率降低以及肝臟局限性疾病[18-19]。GIDEON 是一項針對3 202 例患者的前瞻性研究，分析表明索拉非尼可用于治療肝功能Child-Pugh B 級的肝細胞癌患者，副作用無明顯增加。然而，考慮到患者預后較差，在索拉非尼治療沒有被證實的生存益處的情況下，使用索拉非尼時應謹慎選擇治療肝硬化失代償期的患者[24-25]。

2.2.2 侖伐替尼2007年美國FDA 批準了索拉非尼治療晚期HCC 后，此后10年，雖然有多種靶向藥物和治療方法被研制出來，但是沒有一種在OS 和安全性方面超越索拉非尼，直到侖伐替尼的橫空出世和REFLECT 試驗的成功這一局面被徹底打破。侖伐替尼是第一個在OS 方面顯示出非劣于索拉非尼的藥物，REFLECT 試驗奠定了侖伐替尼在HCC一線治療的地位。這項在2017年進行的試驗中，所有入組患者的肝功能都屬于Child-Pugh A 級且無法獲得手術切除；79%的試驗者處于BCLC C 期。此外，約60%的參與者的ECOG-PS 得分為0，57%的患者AFP 水平低于200 ng/mL。結果顯示：在主要終點總生存期OS 方面，侖伐替尼在統(tǒng)計學上不比索拉非尼差（13.6 個月vs.12.3 個月，HR=0.92，95%CI=0.79～1.06），而與OS 結果相比，侖伐替尼在關鍵次要終點方面要比索拉非尼更優(yōu)秀。研究者從侖伐替尼治療3.7～7.4 個月（HR=0.66，95%CI=0.57～0.77，P<0.000 1）后依據(jù)mRECIST 標準評估中位PFS。兩組患者的TTP分別為7.4個月和3.7個月。從數(shù)據(jù)上看，這些結果明顯優(yōu)于索拉非尼的SHARP試驗?；趍RECIST 和RECIST 1.1 標準，在ORR方面，侖伐替尼也顯著優(yōu)于索拉非尼（24.1%vs.9.2%，OR=3.13；95%CI=2.15～4.56，P<0.000 1）。在侖伐替尼組最常見的副反應是高血壓（42%）、其次是腹瀉（39%）、食欲減退（34%）和體質量減輕（31%），而在索拉非尼組發(fā)生率最高的不良事件是手足綜合征（52%），其次是腹瀉（46%）、高血壓（30%）和食欲減退（27%）。接受侖伐替尼治療的患者手足綜合征的發(fā)病率顯著降低（3%vs.11%）；部分患者（9%vs.7%）因治療引起的不良事件而停止治療。總結上述結果就是侖伐替尼在OS 方面不劣于索拉非尼，但在延緩PD 以及ORR等方面侖伐替尼要優(yōu)于索拉非尼[26]。

2.2.3 瑞戈非尼瑞戈非尼是一種多激酶抑制劑，其靶點靶向結構除VEGFR 外，還包括PDGFR、RAF、FGFR、RET、KIT、TIE-2 等。該多靶點TKI在隨機、雙盲、安慰劑對照、III 期試驗（RESORCE試驗）中進行評估（n=573）。納入標準為Child-Pugh A 級、能耐受藥物以及治療前使用索拉非尼。超過60%的患者ECOG-PS 為0；超過80%的患者有MVI，44%的受試者AFP 水平≥400 ng/mL，87%的受試者處于BCLC C 期。結果顯示：瑞戈非尼組的中位OS 為10.6 個月，對照組也就是安慰劑組為7.8 個月。根據(jù)改良實體瘤測量標準（mRECIST）測量結果，得出的中位PFS 分別為3.1 個月和1.5 個月（HR=0.46，95%CI=0.37～0.56；P<0.000 1）。至TTP也明顯延長（3.2 個月vs.1.5 個月）。ORR 為10.6%，DCR 分別為65.2% 和36.1%[27]。進一步分析顯示，從索拉非尼開始治療序貫到瑞戈非尼治療組的中位OS 為26.0 個月，而對照組為19.2 個月[28]。瑞戈非尼組最常見的3～4 級不良事件是高血壓（15%），其次是手足綜合征、疲勞和腹瀉。干預組中1/10的患者和安慰劑組中的4%因副作用停止治療。最常見的停藥的原因是手-足綜合征和轉氨酶水平升高。與一線索拉非尼相似，接受瑞戈非尼治療時出現(xiàn)的手足綜合征與更好的OS 相關[29]。該試驗表明，瑞戈非尼作為索拉非尼失敗后的二線選擇，是可以信賴的。

2.2.4 卡博替尼卡博替尼作為一種TKI 制劑，在CELESTIAL 試驗中，對之前接受過全身治療進展為不可切除HCC 的患者進行評估（n=707），這707 例患者有71%～73%的患者屬于既往接受過索拉非尼方案治療失敗或2 次全身治療方案（26%～28%）并且治療失敗或發(fā)生進展。結果顯示：與安慰劑組相比，卡博替尼顯著延長了中位OS（10.2 個月vs.8.0 個月），并顯著改善中位了PFS（5.4 個月vs.1.9 個月）。根據(jù)RECIST 1.1 標準測量的ORR 為4%與安慰劑0.4%相比。此外，在接受卡博扎尼治療的患者中，DCR 為64%，這幾乎是安慰劑組的兩倍（33.4%；P<0.001），接受卡博扎尼治療的患者更多可能經(jīng)歷3 級或4 級高血壓（16%vs.2%），AST 升高（12%vs.7%），HFSR（17.0%vs.0），疲勞（10%vs.4%）和腹瀉（10%vs.2%）[30]。這表明作為一線治療失敗后的二線或三線治療，卡博替尼是一個合適的選擇，然而，由于這一亞組在主要終點方面展現(xiàn)的不足，這一結果表明，在任何新的三線系統(tǒng)治療方案的臨床試驗方案中，應使用安慰劑作為對照而不是卡博替尼?？ú┨鼓岜慌鷾蕿橹委熗砥贖CC 患者的二線和三線藥物選擇。

2.2.5 雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗是一種抗血管內皮生長因子-2（VEGFR-2）的單克隆抗體，在最初的REACH 試驗中，在已經(jīng)接受索拉非尼治療后的患者中比較了雷莫蘆單抗和安慰劑的效果，但沒有顯示出明顯的生存獲益（9.2 個月vs.7.6 個月，HR=0.87）[31]。在隨機III 期試驗REACH-2 中對在治療期間PD 的患者與安慰劑進行比較，他們無法耐受索拉非尼。參與者都有一個不良的預后特征：AFP 水平≥400 ng/mL。結果顯示：主要終點中位總生存期雷莫蘆單抗組為8.5 個月，而安慰劑組為7.3 個月（HR=0.71，95%CI=0.53～0.95，P=0.019 9）。次要終點中位PFS（2.8 個月vs.1.6 個月，HR=0.452，95%CI=0.40～0.60，P<0.000 1）[32]。該研究顯示雷莫蘆單抗改善了PFS 和OS，并且雷莫蘆單抗比TKI 具有更有強的耐受性，對于≥3 級不良事件，僅高血壓（13%vs.5%）、低鈉血癥（6%vs.0%）和天門冬氨酸轉氨酶升高（3%vs.5%）在干預組中比安慰劑組更常見[31]。這項試驗的結果顯示，雷莫蘆單抗對于一線治療后失敗的，且AFP≥400 ng/mL 的患者具有更佳的療效，這類患者在選擇二線治療藥物時，應優(yōu)先選擇雷莫蘆單抗。

2.3 聯(lián)合治療

2.3.1 阿替利珠單抗+貝伐單抗IMbrave150 研究作為聯(lián)合治療領域最為重磅的研究，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗這對組合展現(xiàn)了迄今為止所有全身性治療藥物中最高的總生存率，超過了索拉非尼。這項全球開放、III 期臨床試驗中，一共有501 例無法手術切除的晚期HCC 患者被納入了進來，將這些患者按2∶1 的比例隨機分為兩組，一組每21 d 接受阿替利珠單抗1 200 mg+貝伐單抗15 mg/kg 治療，另一組接受標準的口服索拉非尼400 mg，每天2 次?；颊咭恢苯邮苤委熤钡剿麄兂霈F(xiàn)不可耐受的副作用或無法再獲得臨床受益。關注的主要終點是OS和PFS，ORR 作為次要終點。在納入研究的501 例患者中，336 例接受聯(lián)合治療，165 例接受索拉非尼治療。索拉非尼組中位OS 為13.2 個月，而阿替利珠單抗+貝伐單抗組中位OS 未達到，無法在隨訪期間進行評估，這表明“A+T”組合要明顯優(yōu)于索拉非尼組。阿替利珠單抗+貝伐單抗組6 個月和12 個月總生存率分別為84.8%和67.2%，索拉非尼組分別為72.2%和54.6%（HR=0.58，95%CI=0.42～0.79，P=0.000 6）。阿替珠單抗+貝伐單抗組中位無進展生存期為6.8 個月，索拉非尼組中位無進展生存期為4.3 個月（HR=0.59，95%CI=0.47～0.76，P<0.000 1）。阿替利珠單抗-貝伐單抗的嚴重不良事件發(fā)生率更高，最常見的3 級或4 級不良事件高血壓占15.2%。正如人們所預料的那樣，貝伐單抗組上消化道出血是常見的不良事件，發(fā)生率為7%。阿替利珠單抗-貝伐單抗也將患者生活質量惡化的時間延遲至11.2 個月，而索非尼組為3.6 個月。雙藥方案與索拉非尼方案相比，患者身體功能惡化的延長時間分別為13.1 個月和4.9 個月[33]。這項試驗表明，在不能切除的HCC 患者中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗比索拉非尼具有更好的OS 和PFS。作為PD-L1 抑制劑，阿替利珠單抗可阻止T 細胞對腫瘤增殖反應失活的免疫檢查點作用，而貝伐單抗可阻止VEGFR 激活引起的血管生成并阻斷腫瘤的額外血液供應。IMbrave 試驗的成功標志著阿替利珠單抗+貝伐單抗是第一個被發(fā)現(xiàn)優(yōu)于索拉非尼的治療方法，這個方案打破了晚期HCC 的治療僵局，被CSCO 和NCCN 作為診療指南的的一線治療的I 級專家推薦，確立了其作為一種治療HCC 新的標準方法的地位。

2.3.2 侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療領域的另一大重磅消息莫過于侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗這對組合了。有關這對組合的Ib 期KEYNOTE-524 試驗顯示，在不可切除性的HCC 患者中每日接受口服侖伐替尼（≥60 kg 12 mg，<60 kg 8 mg）和靜滴帕博利珠單抗（200 mg，1 次/3 周）。在104 例入組患者中，中位OS 為20.4 個月，中位PFS 為9.7 個月，ORR 為44.8%（95%CI=36.0%～56.3%），DCR 為86%。聯(lián)合使用侖伐替尼和帕博利珠單抗的耐受性總體良好。在試驗中，發(fā)生了3 例可歸因于藥物的死亡事件（1 例急性呼吸衰竭，1 例肝功能不全和1 例腸穿孔）[34]。根據(jù)KEYNOTE-524 試驗的結果，F(xiàn)DA 批準了侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療作為一種突破性療法用于晚期HCC 中。以此試驗為基礎正在進行的LEAP-002 試驗是通過在侖伐替尼治療基礎上，通過添加帕博利珠單抗或不添加以驗證兩者聯(lián)用的療效，從而提供一種可能的一線組合治療。LEAP-002 試驗是在KEYNOTE-524試驗的基礎上進行的第三階段研究。將患者隨機分為兩組，其中一組在接受侖伐替尼基礎上，按照體質量每21 天接受帕博利珠單抗治療1 次，另一組按體質量給藥侖伐替尼，每3 周接受靜脈使用安慰劑1 次。主要終點為PFS 和OS，次要終點為ORR、DOR、DCR 和TTP[35]。進一步的研究將有希望闡明其作為中晚期HCC 另一種一線治療的潛力，結果值得期待。靶向治療聯(lián)合免疫治療展現(xiàn)了藥物聯(lián)合治療領域的廣闊前景，也意味著HCC 的全身治療進入了精準、聯(lián)合、多樣化的時代。

2.3.3 納武利尤單抗+伊匹木單抗納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗最初用于晚期黑色素瘤患者。這兩個免疫檢查點已被證明可以刺激免疫系統(tǒng)進一步增強對癌癥的反應，而不僅僅是單一藥物的作用，因此，它的應用已經(jīng)擴展到其他實體腫瘤。最近，根據(jù)CheckMate 040 試驗第4 組的數(shù)據(jù)[36]，F(xiàn)DA 對使用索拉非尼治療失敗的肝細胞癌患者加速批準了這種檢查點抑制劑組合。這項研究最初在2019年美國臨床腫瘤學會大會（ASCO 2019）上發(fā)表，報告了納武利尤單抗-伊匹木單抗聯(lián)合治療索拉非尼治療失敗患者的主要療效和安全性，包括3 個組采用不同劑量[37]。三組的客觀緩解率均為31%～32%，累計有7 例患者出現(xiàn)完全緩解，平均緩解時間為17 個月。疾病控制率為43%～54%，24 個月總生存率為30%～48%。聯(lián)合用藥的耐受性良好，約4 成的患者出現(xiàn)3～4 級的不良事件，其中最常見的是瘙癢和皮疹。隨后一項隨訪的數(shù)據(jù)分析在ASCO GI 2020 被展示了出來，再次證明了客觀緩解率為31%，平均緩解期為17 個月，疾病控制率為49%[38]。30 個月的總生存率與先前報道的結果一致，為37%，耐受性也保持在37%的3～4 級，但最常見的是天冬氨酸氨基轉移酶和脂肪酶增加。目前臨床信息有限，但是隨著這種治療組合現(xiàn)在進入市場，將會有越來越多的數(shù)據(jù)被采集出來。

2.3.4 侖伐替尼+特瑞普利單抗+HAIC一直以來關于三聯(lián)治療的研究甚少，2020年ESMO年會的壁報展示了我國中山大學石明教授的一項研究成果，該研究回顧性分析了侖伐替尼+特瑞普利單抗+HAIC 對比侖伐替尼單藥治療157 例晚期HCC 的有效性和安全性[39]。結果顯示：三聯(lián)治療組顯示出了更長的PFS 時間（11.1 個月vs.5.1 個月，P<0.001）和OS 時間（未達到vs.11 個月，P<0.001）、更高的 DCR（RECIST 或 mRECIST：90.1%vs.72.1%，P=0.005），以及更高的ORR（RECIST：59.2%vs.9.3%，P<0.001；mRECIST：67.6%vs.16.3%，P<0.001）[39]，表明HAIC 聯(lián)合侖伐替尼和特瑞普利單抗可顯著改善晚期HCC 患者的療效。

喜馬拉雅試驗是首個將雙重免疫檢查點抑制劑作為晚期肝細胞癌一線治療方法的研究，該試驗檢測了PD-L1 抑制劑杜伐單抗與CTLA-4 抑制劑替卡利單抗聯(lián)合應用于未接受全身治療的不能切除的肝細胞癌患者的療效和安全性[40]。度伐利尤單抗已經(jīng)被批準用于不能切除的III 期NSCLC，而目前正在研究替西木單抗與度伐利尤單抗聯(lián)合治療各種其他的惡性腫瘤。將患者隨機分為4 組，分別給予度伐利尤單抗單藥治療、替西木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗治療方案和索拉非尼單藥治療方案。主要終點是OS，而ORR、DOR、DCR、PFS 和TTP是次要終點。根據(jù)阿斯利康公司的新聞，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準了這一聯(lián)合治療方案用于不可切除性HCC的治療中。

COSMIC-312 試驗是另一個一線藥物評估，研究卡博替尼+阿替珠單抗在未接受全身治療的晚期HCC 患者中的應用[41]。研究分為3 組：每日口服卡博替尼和靜脈注射阿替唑單抗的試驗組，對照組每3 周服用1 次索拉非尼，另外一對照組每天服用1 次卡博替尼。以OS 和PFS 作為主要終點?？ú┨婺嶙鳛橐环N酪氨酸激酶VEGFR 抑制劑，已在HCC治療中建立其二線或三線治療的地位，阿替利珠單抗已從理論上證明，這項研究可能會與IMbrave150 試驗產(chǎn)生類似的治療效果，其結果正在等待中。

而2020年在各大國際腫瘤會議中，報道了各種各樣的藥物聯(lián)合方案，安全性和有效性都較好，這其中包括有：信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合CS1003 等[42-44]。

3 總結

從2007年12月FDA 批準索拉非尼治療晚期HCC 以來，到今天有了更多的治療選擇。而2020年在HCC 治療領域是不平凡的一年，尤其是在全身治療領域。對上述在各大領域出現(xiàn)的治療進展，筆者將治療序列做以下總結。

轉化治療優(yōu)先考慮免疫+靶向的聯(lián)合，具體哪兩種藥物，需要根據(jù)實際情況而定，而術后輔助治療中，有CD147 表達的HCC 患者應用131I 美妥昔單抗可有效改善預后，其次侖伐替尼+TACE 用于有高復發(fā)風險患者的輔助治療也有效延長患者的PFS。放療在小HCC 中或伴有門靜脈癌栓患者中的應用已得到大家的認可，而在介入治療領域，HAIC 的表現(xiàn)，令人前所未有的滿意。在全身治療領域考慮將阿替利珠單抗+貝伐單抗方案作為超一線治療方案，這一點是基于IMbrave150 試驗所取得的驚人成就，與索拉非尼相比，A+T 方案不僅有更好的OS 與PFS,關鍵是，這種組合的毒性也小的多，患者將會獲得更好的生活質量，這就是為什么專家們更樂觀地認為，這種聯(lián)合治療有望成為HCC一線治療的新標準方案；而將侖伐替尼和索拉非尼作為晚期HCC 患者的一線靶向治療方案，侖伐替尼的表現(xiàn)不遜于索拉非尼，將其推向一線治療的地位，同樣，侖伐替尼治療的患者的不良事件發(fā)生率更低，雖然總的OS 沒有體現(xiàn)出優(yōu)越性，但患者功能惡化的時間更長，也就是生活質量更高。一線治療失敗的患者，不能耐受索拉非尼的患者應優(yōu)先考慮瑞戈非尼，其中AFP≥400 ng/mL 的患者選擇雷莫蘆單抗會具有更佳的生存獲益；其余患者可視具體情況考慮卡博替尼、納武利尤單抗、帕博利珠單抗或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為二線治療。相對于單藥，聯(lián)合治療領域展現(xiàn)出了更確切和更顯著的療效，免疫聯(lián)合方案不但在中晚期HCC 治療中取得了突破性進展，而且在聯(lián)合局部治療和圍手術期治療也展現(xiàn)了其巨大前景，包括轉化治療、術前新輔助治療和術后輔助治療。這提示免疫聯(lián)合治療不應局限于中晚期HCC 的治療，通過與局部治療的聯(lián)合，同樣可以應用于早中期HCC 的治療，以及貫穿整個HCC 的治療過程。盡管最近幾年HCC 治療領域取得了一些進展，但仍有一些充滿不確定性和未滿足需求的重要領域需要改進，包括適當?shù)闹委燀樞蛞约叭狈ψ銐蛴辛Φ难芯縼泶_定HCC 的亞組分型，這些亞組可能比其他亞組從目前可用的治療方案中受益更多。并且現(xiàn)階段仍然缺乏有足夠說服力的數(shù)據(jù)來支持目前的治療方式應用于Child-Pugh B 級患者并獲得治療收益，而這一部分患者的治療也許是未來攻克晚期HCC 患者治療所不可或缺的。