基于虛毒瘀理論探討原發(fā)性肝癌的治療

黨志博 晏 軍 李玲孺 李 玲 周怡馳 胡世平

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院消化科，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院肝病科，廣東深圳 518100；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)棗莊醫(yī)院肺病科，山東棗莊 277000；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)體質(zhì)與生殖醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100029

根據(jù)全球2018年最新癌癥數(shù)據(jù)，在所有癌癥疾病中，肝癌的發(fā)病率位于第6位，死亡率位于第4位[1]。我國(guó)2015年最新的癌癥數(shù)據(jù)顯示，肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，死亡率居第2位[2]。我國(guó)肝癌醫(yī)療負(fù)擔(dān)仍然較重，防治難度較大。肝癌的治療方面，早期肝癌患者可以通過(guò)肝切除術(shù)及肝移植術(shù)獲得根治性治療，不具備外科手術(shù)條件的中晚期患者可采用局部消融治療、介入治療、放射治療及全身治療[3]。中醫(yī)治療屬于全身治療的一種，可以改善患者臨床癥狀，提高患者免疫力，減輕放化療等帶來(lái)的副作用，提高患者生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率。在肝癌治療過(guò)程中采取適當(dāng)?shù)闹嗅t(yī)治療，可以起到輔助治療、減毒增效的作用[4]。中醫(yī)治療的重點(diǎn)在于對(duì)原發(fā)性肝癌病因病機(jī)及辨證論治的把握。

1 原發(fā)性肝癌的病因病機(jī)

中醫(yī)沒(méi)有原發(fā)性肝癌病名的記載，其臨床常見(jiàn)癥狀包括右脅下腫塊逐漸增大、表面高低不平、質(zhì)地堅(jiān)硬，疼痛時(shí)作、發(fā)熱，伴乏力、納差及消瘦等，病情呈進(jìn)行性加重。根據(jù)以上表現(xiàn)，原發(fā)性肝癌應(yīng)歸屬于中醫(yī)“癌病”范疇，其癥狀也與中醫(yī)“肝積”“積聚”“癥瘕”類似。《圣濟(jì)總錄》云：“積氣在腹中，久不差，牢固推之不移者，按之其狀如杯盤牢結(jié)，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消?！逼鋵?duì)腹部癌病的描述可以類比現(xiàn)代晚期肝癌的癥狀。筆者認(rèn)為原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展有以下特點(diǎn)：

1.1 正虛為主

《靈樞》云：“壯人無(wú)疾，虛則有之?！闭龤庠诜乐胃伟┌l(fā)生的過(guò)程中起主導(dǎo)作用。先天稟賦不足，生活失于調(diào)攝、勞累過(guò)度，素有舊疾、久病耗傷或年老體衰，均可損及人體正氣，正氣內(nèi)虛則無(wú)力抗擊外邪，陰陽(yáng)失衡，臟腑功能失常，則氣血津液失調(diào)，邪氣壅塞而成肝內(nèi)結(jié)塊。正如《醫(yī)宗必讀》所說(shuō)：“積之成者，正氣不足，而后邪氣居之?！庇秩纭吨T病源候論》所講：“諸臟受邪，初未能成積聚，留滯不去，乃成積聚?！?/p>

1.2 癌毒為要

除卻外感六淫可由表入里，滯留臟腑，進(jìn)而損傷正氣外，還有諸如病毒、黃曲霉素、放射性物質(zhì)等皆可對(duì)人體造成損害。乙肝病毒感染是我國(guó)原發(fā)性肝癌的主要危險(xiǎn)因素之一，是損傷人體的“疫毒”。若“疫毒”內(nèi)侵，正氣無(wú)力抗邪，則客邪久留，臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)，導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰濁等病理變化，日久可釀成癌毒，相互郁結(jié)于肝而形成包塊。

1.3 瘀血為伴

《衛(wèi)生寶鑒》云：“凡人脾胃虛弱或飲食過(guò)常或生冷過(guò)度，不能克化，致成積聚結(jié)塊。”若飲食不節(jié)或飲食不潔，均可導(dǎo)致脾氣受損，脾不運(yùn)化，則痰濁內(nèi)生、痰凝氣滯，進(jìn)而氣滯血瘀、痰結(jié)癌毒聚于肝。此外需要強(qiáng)調(diào)的是，飲酒過(guò)量亦是原發(fā)性肝癌的高危因素之一，過(guò)量飲酒傷及脾胃，脾失健運(yùn)，引起正氣虧虛，氣虛血瘀，或內(nèi)生濕邪，濕邪困脾，均可導(dǎo)致痰飲、瘀血等互結(jié)于肝。正如《醫(yī)宗必讀》曰：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰。”

綜上所述，肝癌的發(fā)生涉及諸多因素，但論其要詣，不外乎上述幾個(gè)方面。肝癌是在正虛的基礎(chǔ)上，邪氣乘虛而入，致氣血津液代謝失常，氣郁、血瘀、痰凝、濕氣等病理產(chǎn)物相互糾結(jié)，以致機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑功能失常，日久積滯而成肝內(nèi)有形之腫塊。其病位主在肝，也可涉及他臟。病性屬虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)。此外，該病是一個(gè)全身性疾病，全身屬虛，局部屬實(shí)。特點(diǎn)是全身表現(xiàn)為正氣虧虛、陰陽(yáng)失衡、臟腑失調(diào)之虛象，局部則表現(xiàn)為氣滯、痰凝、血瘀等有形邪實(shí)。圍繞肝癌的發(fā)病特點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)整體觀念及辨證論治的治療思維，筆者認(rèn)為其治療法則當(dāng)著重關(guān)注以下幾個(gè)方面：

2 原發(fā)性肝癌的治療

依據(jù)原發(fā)性肝癌的基本病因病機(jī)，其總體治療原則應(yīng)為扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施。筆者認(rèn)為，其具體治療法則當(dāng)以調(diào)理肝脾二臟為主導(dǎo)，重視益氣化瘀，同時(shí)不忘解毒消癥。

2.1 健脾益氣

氣是構(gòu)成人體的最基本物質(zhì)，也是維持人體生命活動(dòng)的基本源泉。氣的生理功能包括推動(dòng)作用、溫煦作用、防御作用、固攝作用等。正氣是與邪氣相對(duì)應(yīng)的概念，人體正常的生理功能全賴正氣的充盈，若正氣虧虛，抵御外邪之力減弱，則邪氣可趁機(jī)侵入機(jī)體。人體正氣之充盈有賴于脾胃的正常運(yùn)化。《靈樞》說(shuō)：“谷不入半日則氣衰，一日則氣少矣?！比羝⑽傅墓δ墚惓?，則導(dǎo)致氣的失常，即氣虛。故健脾以充正氣，此為一。其次，飲食內(nèi)傷，易損及脾胃，脾失健運(yùn)，日久則氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，瘀血與邪氣郁結(jié)可成有形之結(jié)塊，故健脾以行氣血，此為二。再者，補(bǔ)脾氣是治未病的需要?！督饏T要略》曰：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！备尾∪站?，必然影響脾的正常生理功能，故健脾以既病防變。最后，原發(fā)性肝癌的患者往往伴隨放化療等治療過(guò)程，易影響脾胃運(yùn)化，健脾益氣有利于患者胃氣的恢復(fù)，故健脾以故護(hù)脾胃。

健脾益氣應(yīng)重用黃芪。黃芪甘，微溫，歸脾、肺經(jīng)。功效是補(bǔ)氣健脾、升陽(yáng)舉陷、益衛(wèi)固表，長(zhǎng)于治療脾氣虛證、衛(wèi)氣不固之氣虛自汗等?！侗静輩R言》曰：“補(bǔ)肺健脾，實(shí)衛(wèi)斂汗，驅(qū)風(fēng)運(yùn)毒之藥也?！迸R床治療癥瘕可將黃芪與丹參配伍，以益氣活血、化瘀通絡(luò)?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪主要作用為增強(qiáng)免疫功能、改善血流動(dòng)力學(xué)[5]、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善微循環(huán)、降低血壓，以及調(diào)節(jié)血糖等[6]。實(shí)驗(yàn)研究表明，黃芪的有效成分黃芪甲苷可以通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和核因子-κB信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞HepG2的增殖，并促進(jìn)其凋亡，進(jìn)一步說(shuō)明了黃芪的抗腫瘤作用及機(jī)制[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可能通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路抑制自噬，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，中藥黃芪具有增強(qiáng)人體免疫力和抗感染等作用[9]。

2.2 疏肝解郁

原發(fā)性肝癌的主要病變部位是肝，病邪居于肝內(nèi)，日久必然影響肝的正常生理功能。首先體現(xiàn)在肝失疏泄，肝的疏泄異常，一方面會(huì)導(dǎo)致氣機(jī)運(yùn)行不暢，出現(xiàn)氣機(jī)郁結(jié)的病理變化，進(jìn)一步血行障礙，形成血瘀，或?yàn)榘Y瘕、結(jié)塊，也可導(dǎo)致津液輸布障礙，產(chǎn)生痰濁、水濕等病理產(chǎn)物，加劇原發(fā)性肝癌的病情。另一方面，肝失疏泄還會(huì)影響脾胃正常的升清降濁，不利于水谷的消化吸收。此外，肝失疏泄也會(huì)影響患者的情志，原發(fā)性肝癌患者往往肝氣郁結(jié)，性格急躁易怒，同樣不利于疾病的恢復(fù)。故治療原發(fā)性肝癌還應(yīng)疏肝解郁。

疏肝解郁應(yīng)首選柴胡。柴胡苦、辛，微寒，歸肝、膽經(jīng)。功效是解表退熱、疏肝解郁、升舉陽(yáng)氣。柴胡辛行苦泄，性善條達(dá)肝氣，長(zhǎng)于治療肝郁氣滯證。《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“主心腹腸胃結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新?！辈窈Ｅc白芍同用，以條達(dá)肝氣，補(bǔ)養(yǎng)肝血，使氣血得暢?，F(xiàn)代藥理研究表明，柴胡的有效成分可以緩解肝損傷，減少肝細(xì)胞的損傷及壞死，改善肝功能[10]。柴胡皂苷D可抑制肝癌細(xì)胞HepG2的增殖及裸鼠肝癌的形成[11]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D可以通過(guò)負(fù)調(diào)控mTORC信號(hào)傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞增強(qiáng)自噬，從而起到抗腫瘤作用[12]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，中藥經(jīng)典方劑小柴胡湯可以用于治療免疫系統(tǒng)疾病，常用于治療自身免疫性肝炎及乙型肝炎等，具有很好的護(hù)肝效果[13]。

2.3 養(yǎng)陰柔肝

肝體陰而用陽(yáng)，陰陽(yáng)互根互用，若肝陽(yáng)過(guò)亢，肝陰無(wú)力制陽(yáng)，則嚴(yán)重影響肝的疏泄及藏血之功能，故肝陰充足是肝發(fā)揮正常生理功能的先決條件。從肝癌的致病角度及其治療層面上看，一方面，肝之癌毒可化生熱毒耗傷肝陰；另一方面，外科治療及放化療等也會(huì)傷及人體陰液，導(dǎo)致肝陰不足、肝失所養(yǎng)，影響肝的生理功能，加重病情。故治療原發(fā)性肝癌宜養(yǎng)陰柔肝。

養(yǎng)陰柔肝宜選白芍。白芍苦、酸，微寒，歸肝、脾經(jīng)，其功效為養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)，主治肝陰不足、血虛肝旺、肝氣不疏所致脅肋疼痛，長(zhǎng)于治療肝血虧虛證。白芍酸斂肝陰，養(yǎng)血柔肝而止痛，常配柴胡、當(dāng)歸，可治療血虛肝郁。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白芍的藥理作用包括抗炎、鎮(zhèn)痛及保肝等作用[14]。此外，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，白芍-柴胡藥對(duì)可通過(guò)對(duì)Ras信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)控肝癌細(xì)胞過(guò)程及其代謝來(lái)發(fā)揮治療作用[15]。臨床應(yīng)用白芍可治療各種腹痛為主的消化性疾病及肝陽(yáng)上亢等病證[16]。

2.4 化瘀消癥

肝內(nèi)癥積是原發(fā)性肝癌患者的局部病癥體現(xiàn)。原發(fā)性肝癌患者正氣本虛，氣為血之帥，氣虛或氣滯無(wú)力推動(dòng)血行，血行不暢，阻滯于肝，形成瘀血。一方面，形成的瘀血影響全身及局部的血液運(yùn)行，可引起疼痛、出血，或?qū)е陆?jīng)脈阻塞不通，瘀阻肝內(nèi)形成癥積；另一方面，瘀血可與痰濁、濕邪等互相郁結(jié)，形成癥積，影響肝之疏泄、導(dǎo)致氣機(jī)不暢，也會(huì)加重血瘀及原發(fā)性肝癌患者的病情。中醫(yī)認(rèn)為“久病必瘀”，且“瘀血不去，新血不生”，故化瘀消癥是治療原發(fā)性肝癌必須兼顧的重要環(huán)節(jié)。

化瘀消癥藥當(dāng)首推丹參。丹參苦，微寒，歸心、心包、肝經(jīng)。丹參的功效是活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神，其祛瘀生新而不傷正。《本草綱目》謂其能“破宿血，補(bǔ)新血”。丹參長(zhǎng)于治療癥瘕積聚，《本草便讀》：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風(fēng)而散結(jié)，為調(diào)理血分之首藥。”現(xiàn)代藥理研究表明，丹參可改善微循環(huán)，修復(fù)肝臟細(xì)胞，有抗菌消炎作用及抗腫瘤作用[17]。丹參的有效成分丹參酮ⅡA可抑制人肝癌HepG2細(xì)胞的增殖與遷移，并誘發(fā)細(xì)胞凋亡[18]。還有研究表明，丹參酮ⅡA可以通過(guò)下調(diào)自噬，抑制肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞在乏氧條件下異常增高的侵襲力[19]。

消癥散結(jié)可選鱉甲。鱉甲甘、咸，寒，歸肝、腎經(jīng)，其功效為滋陰潛陽(yáng)、退熱除蒸、軟堅(jiān)散結(jié)。鱉甲長(zhǎng)于治療肝腎陰虛證及癥瘕積聚，尤其適用于具有陰虛內(nèi)熱證型的原發(fā)性肝癌患者?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》言其“主心腹癥瘕堅(jiān)積，寒熱，去痞息肉”?，F(xiàn)代藥理研究表明，鱉甲可以調(diào)節(jié)免疫，抗纖維化，抗腫瘤及增強(qiáng)骨密度[20]。丹參和鱉甲配伍，共奏活血散結(jié)、祛瘀消癥之效。鱉甲煎丸是中醫(yī)經(jīng)典方劑，是治療瘧母的良方，在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中主要用于肝纖維化、腫瘤及肝硬化等[21]。

2.5 清消癌毒

疫毒是一類具有強(qiáng)烈傳染性的病邪?！端貑?wèn)》云：“五疫之至，皆相染易，無(wú)問(wèn)大小，病狀相似?！薄吨T病源候論》說(shuō)：“人感乖戾之氣而生病，則病氣轉(zhuǎn)相染易，乃至滅門。”疫毒不僅有傳染性，還會(huì)對(duì)人類造成嚴(yán)重災(zāi)害。在原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展中，乙肝病毒及丙肝病毒感染是高危風(fēng)險(xiǎn)因素，均屬于疫毒之列。疫毒作為疾病變化中的邪氣，不但損耗人體正氣，而且與痰瘀之邪膠結(jié)日久而成癌毒之邪，對(duì)肝內(nèi)癥積的形成起促進(jìn)作用，故應(yīng)按照扶正祛邪之指導(dǎo)原則，積極采取清消癌毒之法，以幫助機(jī)體祛邪外出。

清消癌毒可用重樓。重樓又名蚤休，味苦，微寒，有小毒，歸肝經(jīng)，其功效為清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚，善治癰腫疔瘡、毒蛇咬傷、驚風(fēng)抽搐、跌打損傷?！侗静輩R言》：“蚤休，涼血去風(fēng)，解癰毒之藥也。”現(xiàn)代藥理研究表明，重樓可以抗腫瘤，止血，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，免疫調(diào)節(jié)，抗心肌缺血，抗菌消炎等[22]。重樓的抗腫瘤機(jī)制研究較為全面，主要為以下幾個(gè)方面：誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、腫瘤細(xì)胞增殖、耐藥細(xì)胞株，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[23]。重樓皂苷Ⅰ可以阻斷人肝癌細(xì)胞SMCC-7721自噬流，增加自噬體數(shù)量，其機(jī)制可能與抑制PI3K/mTOR信號(hào)通路有關(guān)[24]。重樓臨床應(yīng)用廣泛，Man等[25]研究表明，重樓皂苷具有抗肺癌轉(zhuǎn)移作用。重樓醇提取物可提高機(jī)體的抗脂質(zhì)過(guò)氧化能力，加速氧自由基清除，對(duì)免疫性肝損傷小鼠起到保護(hù)作用[26]。

3 小結(jié)

原發(fā)性肝癌是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病、難治病，是全身性疾病的局部表現(xiàn)，往往不能單靠某種治療手段取得徹底治愈的效果。中醫(yī)藥干預(yù)在患者術(shù)后的預(yù)后治療、體力恢復(fù)、減少手術(shù)并發(fā)癥、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期等方面均有較好的療效。臨證施治時(shí)，當(dāng)四診合參、辨證論治，以扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施為綱，立足于調(diào)和肝脾二臟，將健脾益氣、疏肝解郁、養(yǎng)陰柔肝、化瘀消癥及清消癌毒等治療法則有機(jī)結(jié)合，靈活運(yùn)用，可以獲得最佳治療效果。