降血糖藥對(duì)調(diào)節(jié)抑郁焦慮狀態(tài)機(jī)制的研究進(jìn)展

周子靖 閆 爽

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江哈爾濱 150001

糖尿病是一種已經(jīng)達(dá)到流行狀態(tài)的慢性代謝性疾病。抑郁和焦慮在糖尿病患者中較為普遍。研究表明，被診斷患有2型糖尿病（T2DM）的成年人抑郁患病率較未患糖尿病的成年人高1.2～1.6 倍[1]。經(jīng)證實(shí)，T2DM 可以在一定程度上增加抑郁癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，而抑郁癥可以增加T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)[2]。抑郁會(huì)影響患者的自我管理能力，并影響其對(duì)治療方案的堅(jiān)持，導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加等不良后果[3]?？梢娨钟艚箲]狀態(tài)可影響T2DM 進(jìn)程。隨著對(duì)疾病發(fā)展的認(rèn)識(shí)愈加深入，降血糖藥也在不斷更新，有關(guān)降血糖藥對(duì)抑郁焦慮狀態(tài)影響的研究一直在進(jìn)行。臨床調(diào)研發(fā)現(xiàn)[4]，經(jīng)抗T2DM 治療后T2DM 患者的抑郁焦慮狀態(tài)有所改善。目前實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[5-8]，多種生物機(jī)制參與了降血糖藥對(duì)抑郁焦慮的影響。

1 抑郁焦慮狀態(tài)發(fā)病機(jī)制

目前對(duì)抑郁焦慮狀態(tài)發(fā)病機(jī)制的研究仍在探討中，一般認(rèn)為其與遺傳、氧化應(yīng)激等多種因素有關(guān)。

1.1 神經(jīng)生化

單胺能類神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、多巴胺等，氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等的異常均可導(dǎo)致抑郁焦慮[9]。GABA 是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能參與多種代謝活動(dòng)，其功能改變可造成抑郁?，F(xiàn)有證據(jù)表明，谷氨酸和GABA 信號(hào)傳遞異常及二者的平衡紊亂均可能與抑郁癥的病理生理有關(guān)[10]。部分抗抑郁藥物可通過下調(diào)5-羥色胺受體敏感性改善抑郁狀態(tài)。

1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌

神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)與情緒密切相關(guān)且相互影響。下丘腦為人體自主神經(jīng)高級(jí)中樞，能維持內(nèi)分泌與情緒之間的平衡并調(diào)節(jié)內(nèi)分泌腺活動(dòng)，其中下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-生長激素軸均為參與抑郁調(diào)節(jié)主要通路。HPA 軸亢進(jìn)假說認(rèn)為，過度分泌的皮質(zhì)醇對(duì)海馬造成損傷，因而產(chǎn)生抑郁癥狀[11]。

1.3 神經(jīng)免疫

抑郁焦慮狀態(tài)與過度免疫激活相關(guān)，目前已經(jīng)證實(shí)[12]，抑郁癥患者的先天性及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均出現(xiàn)了失調(diào)，阻礙預(yù)后，包括對(duì)抗抑郁藥物的反應(yīng)。免疫細(xì)胞可產(chǎn)生炎癥因子，炎癥因子是一種影響細(xì)胞功能及其相互作用的小蛋白，具有促炎或抗炎作用。炎癥因子可參與并影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA 軸及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）變化[13]。炎癥因子介導(dǎo)的免疫功能紊亂在抑郁焦慮狀態(tài)中可發(fā)揮重要作用[12]。

1.4 神經(jīng)可塑性

神經(jīng)可塑性功能紊亂是抑郁障礙的基礎(chǔ)病理機(jī)制，其涵蓋了樹突重構(gòu)、突觸轉(zhuǎn)換、神經(jīng)再生、長時(shí)程增強(qiáng)、皮層功能重組等多層次神經(jīng)動(dòng)態(tài)活動(dòng)，主要涉及海馬、前額皮層、杏仁核等主要腦區(qū)。BDNF 是目前研究熱點(diǎn)之一，神經(jīng)元可塑性的基礎(chǔ)即是BDNF達(dá)到一定濃度[14]。

2 降血糖藥對(duì)抑郁焦慮影響的機(jī)制

2.1 二甲雙胍類

二甲雙胍是目前已知的治療T2DM 的一線口服降血糖藥，其有效減少了T2DM 患者的肝葡萄糖生成，提高了胰島素敏感性。其藥理作用還有抗氧化、抗慢性炎癥、抗衰老和保護(hù)神經(jīng)的作用[15]。已有研究證實(shí)[5]，二甲雙胍單獨(dú)給藥具有抗抑郁作用，并能迅速改善原發(fā)性焦慮障礙。以下就二甲雙胍可減輕抑郁焦慮狀態(tài)機(jī)制進(jìn)行概述：

2.1.1 神經(jīng)生化 γ-氨基丁酸A型受體（GABAAR）功能或表達(dá)的改變與焦慮癥狀有關(guān)，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK-FoxO3a-GABARAP 信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)元GABAAR 膜插入，從而使抑制突觸神經(jīng)傳遞功能的作用增強(qiáng)，產(chǎn)生快速的抗焦慮作用[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)[6]，二甲雙胍可通過降低循環(huán)支鏈氨基酸水平來促進(jìn)海馬中5-羥色胺的神經(jīng)傳遞，并提高其在高脂飲食小鼠中的抗抑郁作用。

2.1.2 神經(jīng)可塑性 臨床前模型中報(bào)道了二甲雙胍對(duì)大腦可塑性的影響，海馬區(qū)在調(diào)節(jié)情緒中非常重要，二甲雙胍促進(jìn)了海馬神經(jīng)修復(fù)，增加海馬CA1 區(qū)中長時(shí)程增強(qiáng)的發(fā)生次數(shù)并調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，如BDNF，該研究還發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激狀態(tài)下使用氟西汀和二甲雙胍聯(lián)合治療在短期內(nèi)比單獨(dú)使用氟西汀更有效，其原因可能與治療后胰島素樣生長因子2（IGF2）mRNA表達(dá)增加及長時(shí)程增強(qiáng)發(fā)生次數(shù)增多有關(guān)[16]。研究發(fā)現(xiàn)[17]，二甲雙胍通過激活焦慮相關(guān)腦區(qū)AMPK 增加自噬來抑制海馬的凋亡，進(jìn)而發(fā)揮快速抗焦慮作用。目前已知磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶3β（GSK3β）/β-鏈環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路在調(diào)控抑郁行為中發(fā)揮重要作用。二甲雙胍不僅可以通過PI3K/Akt1/JNK3/c-Jun 信號(hào)通路抑制海馬細(xì)胞凋亡從而改善海馬因缺血損傷造成的焦慮行為[18]，還可以降低Akt 和GSK3β 磷酸化水平[19]。

2.2 磺脲類

磺脲類藥物是一種ATP 敏感性鉀離子（K+-ATP）通道阻滯劑，作用于胰島β 細(xì)胞的K+-ATP 通道，與胰島β 細(xì)胞膜外側(cè)特異性受體結(jié)合，使K+-ATP 通道關(guān)閉，鉀離子外流受限，鈣離子通道開放，鈣離子內(nèi)流刺激胰腺中胰島素的釋放。2017 年版《中國2型糖尿病防治指南》[20]推薦磺脲類藥物為一線備選和二線降血糖藥。目前國內(nèi)使用的磺脲類藥物主要為第二代磺脲類藥物如格列本脲，第三代磺脲類降血糖藥如格列美脲[21]?；请孱惪蓽p輕抑郁焦慮狀態(tài)機(jī)制概述如下：

2.2.1 神經(jīng)內(nèi)分泌 K+-ATP 通道在參與HPA 軸功能調(diào)節(jié)的腦區(qū)（海馬、下丘腦和垂體）高表達(dá)，而格列本脲能夠穿過血腦屏障，也能減輕抑郁焦慮行為和降低應(yīng)激反應(yīng)中血皮質(zhì)醇水平的升高程度。有研究者認(rèn)為[7]，在應(yīng)激反應(yīng)中，格列本脲通過降低皮質(zhì)醇水平和恢復(fù)HPA軸活性來改善抑郁焦慮癥狀。

2.2.2 神經(jīng)免疫 慢性細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能是抑郁癥和T2DM 共同的生物學(xué)起源。NLRP3 是核苷酸結(jié)合域，富含亮氨酸，其與炎癥小體的激活及白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)能影響抑郁癥的發(fā)病。格列本脲是NLRP3 炎癥的有效抑制劑，該研究將其改善抑郁行為的功能歸因于通過抑制其上游分子TXNIP 來抑制NLRP3 和炎癥小體的激活[22]。

2.3 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類藥物是一種臨床常用的胰島素增敏劑，主要作用為增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，具有較好的降糖作用，此外，還有糾正脂代謝紊亂、抗炎等多種作用。臨床上較常用的噻唑烷二酮類藥物為吡格列酮、羅格列酮，目前已知是一種過氧化物酶體增殖物激活的γ 受體（PPAR-γ）激動(dòng)劑[21]。噻唑烷二酮類藥物改善抑郁焦慮狀態(tài)機(jī)制概述如下：

2.3.1 神經(jīng)生化 已有研究證實(shí)[8]，吡格列酮介導(dǎo)了與GABA 細(xì)胞機(jī)制相關(guān)聯(lián)的共域化抗焦慮作用。GABA和谷氨酸神經(jīng)元形成的內(nèi)在和外在通路在情緒調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，在杏仁核中PPAR-γ 與GABA ergic細(xì)胞共存。PPAR-γ 受體在谷氨酸脫羧酶2 陽性細(xì)胞中大量表達(dá)，提示其具有調(diào)節(jié)GABA ergic 細(xì)胞傳遞的能力，PPAR-γ 可能通過調(diào)節(jié)氨基酸傳遞來調(diào)節(jié)這些通路的連接，從而影響抑郁焦慮狀態(tài)[24]。

2.3.2 神經(jīng)免疫 抑郁焦慮情緒與神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的可塑性相關(guān)，神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)即神經(jīng)元的連接，其功能與腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)，如星型膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等[25]。促炎性細(xì)胞因子的減少和PPAR-γ 刺激膠質(zhì)細(xì)胞而抑制的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是噻唑烷二酮類藥物抗抑郁的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)[26]，吡格列酮治療后，PPAR-γ 進(jìn)入小膠質(zhì)細(xì)胞核，促進(jìn)抗炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，通過靶向激活PPAR-γ 將小膠質(zhì)細(xì)胞從M1 表型轉(zhuǎn)向M2 表型并抑制促炎反應(yīng)，改善母體免疫激活誘導(dǎo)的焦慮行為。Domi 等[24]證實(shí)，羅格列酮在體內(nèi)外抑郁模型中對(duì)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞都有保護(hù)作用。抑郁模型中神經(jīng)元自噬受到抑制，羅格列酮通過上調(diào)LKB1 促進(jìn)自噬，還通過增加IGF-1R 表達(dá)和IGF-1 蛋白水平激活A(yù)kt/CREB 通路，從而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)[27]，吡格列酮和羅格列酮可緩解抑郁焦慮患者體內(nèi)炎癥生物標(biāo)志物的升高，如IL-6 和腫瘤壞死因子-α。脂聯(lián)素在焦慮和/或抑郁中的作用有許多潛在的機(jī)制，抑郁癥患者中脂聯(lián)素水平降低，羅格列酮和吡格列酮可誘導(dǎo)脂聯(lián)素啟動(dòng)子活性并增加脂聯(lián)素在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)，從而產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮作用[28]。

2.4 GLP-1 受體（GLP-1 receptor，GLP-1R）激動(dòng)劑

GLP-1R 激動(dòng)劑屬于腸促胰素類藥物，不僅可增強(qiáng)胰島β 細(xì)胞反應(yīng)，還能通過作用于胰島α 細(xì)胞減少胰高血糖素分泌，進(jìn)而減少肝糖輸出，通過增加外周組織攝取葡萄糖、抑制食欲并減緩胃排空等發(fā)揮降血糖作用。GLP-1R 也在大腦中表達(dá)，如海馬和新皮質(zhì)中的錐體神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。海馬中的GLP-1R 也調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的生長和長時(shí)程增強(qiáng)。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的GLP-1R 激動(dòng)劑主要包括艾塞那肽、利拉魯肽等[29]。GLP-1 能夠與腦部的受體結(jié)合，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營養(yǎng)作用，其機(jī)制概述如下：

2.4.1 神經(jīng)生化 急性注射艾塞那肽可影響杏仁核表達(dá)，但不影響海馬內(nèi)5-羥色胺的轉(zhuǎn)換和5-羥色胺受體的表達(dá)，其可誘發(fā)焦慮行為；然而，慢性注射艾塞那肽在不影響5-羥色胺的轉(zhuǎn)換和受體表達(dá)的情況下改善了抑郁癥狀[30]?；蛟S可隨著長期慢性治療抑郁行為的改善而緩解了艾塞那肽在急性治療后所引起的焦慮行為，但Weina 等[31]的研究并未發(fā)現(xiàn)艾塞那肽對(duì)焦慮行為有影響?？赡芤蚱鋵?shí)驗(yàn)中的注射方式僅為皮下注射，并未滲透到GLP-1 影響焦慮的結(jié)構(gòu)中，或者這些區(qū)域的濃度仍然過低。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[32]，在小鼠模型中利拉魯肽可能通過影響大腦中的多巴胺活性而發(fā)揮抗抑郁焦慮的特性。

2.4.2 神經(jīng)可塑性 有研究證實(shí)[33]，利拉魯肽可促進(jìn)癲癇模型的小鼠海馬BDNF 水平的增加，從而改善抑郁焦慮。Krass 等[34]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)醇對(duì)海馬長時(shí)程增強(qiáng)的抑制作用顯示了對(duì)突觸的保護(hù)作用，并可促進(jìn)損傷后海馬神經(jīng)修復(fù)。除此之外，利拉魯肽能增加海馬齒狀回顆粒下區(qū)未成熟神經(jīng)元的細(xì)胞密度，同時(shí)降低因皮質(zhì)醇治療后所引起海馬中磷酸化GSK3β 水平的升高，這可能有助于利拉魯肽的抗抑郁作用。

2.5 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑

DPP-4 抑制劑通過阻斷GLP-1 的失活，刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，從而發(fā)揮降血糖作用。其低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、體重影響小、安全性和耐受性良好。目前，國內(nèi)已上市5種DPP-4 抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀[35]。

目前尚未發(fā)現(xiàn)DPP-4 抑制劑對(duì)抑郁焦慮影響的生物機(jī)制，但已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[36-37]，西格列汀可對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁焦慮行為有影響。Sharma 等[36]發(fā)現(xiàn)西格列汀在20 mg/kg 的劑量下，可發(fā)揮其抗焦慮作用，小于或大于20 mg/kg 對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的行為無影響。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[37]，西格列汀在6 mg/kg 的劑量下只有抗抑郁作用，卻無抗焦慮作用。兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同，或許與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及西格列汀的實(shí)驗(yàn)劑量不同有關(guān)。一項(xiàng)納入44 項(xiàng)研究，63 731 例T2DM 患者的meta 分析顯示，DPP-4 抑制劑不會(huì)加重T2DM 患者罹患焦慮、抑郁等情緒問題的風(fēng)險(xiǎn)，但不同的DPP-4 抑制劑導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)程度存在差異。采用Network meta 分析結(jié)果顯示維格列汀發(fā)生焦慮、抑郁的風(fēng)險(xiǎn)較西格列汀高，西格列汀的風(fēng)險(xiǎn)最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。

2.6 胰島素

胰島素適用于1型糖尿病，以及T2DM 口服藥物不佳或需強(qiáng)化治療者。目前胰島素是降血糖效果最佳、不良反應(yīng)最少的藥物。胰島素及其類似物通過與胰島素受體結(jié)合，促進(jìn)全身組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，并抑制糖原分解和糖原異生，促進(jìn)肌肉和脂肪組織將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，減緩脂肪動(dòng)員，促進(jìn)組織利用葡萄糖，從而發(fā)揮降血糖作用[21]。

胰島素作為一種肽類激素和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，在大腦中具有多種功能，在調(diào)節(jié)與情緒相關(guān)的中樞效應(yīng)中起著關(guān)鍵作用[39]。其對(duì)抑郁焦慮狀態(tài)影響的機(jī)制概括如下：

一些臨床和臨床前報(bào)告發(fā)現(xiàn)[40]，T2DM 導(dǎo)致腦內(nèi)GABA 濃度和功能顯著下降，并損害大腦單胺類物質(zhì)的功能，胰島素可逆轉(zhuǎn)上述改變。如經(jīng)胰島素慢性治療顯著增加了大腦中的5-羥色胺濃度[39]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[39]，血清單胺氧化酶（MAO）為一種氧化酶，通過氧化單胺類物質(zhì)阻止其活性，胰島素可特異性抑制T2DM 小鼠MAO-A 和MAO-B 的活性，間接升高大腦中5-羥色胺水平。此外，胰島素的外周注射可增加腦中色氨酸的攝取，神經(jīng)元中5-羥色胺合成速率顯著提高。但仍需要更多的研究來闡明胰島素介導(dǎo)的中樞5-羥色胺水平升高的潛在機(jī)制。

3 展望

綜上所述，降血糖藥可以通過生物機(jī)制緩解抑郁焦慮癥狀。許多降血糖藥可以穿過血腦屏障，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用可進(jìn)一步探究。一些降血糖藥可以減少與T2DM 相關(guān)的輕度炎癥，而抗抑郁劑對(duì)這些癥狀的影響并不一致。目前研究并未闡明DPP-4 抑制劑影響焦慮抑郁狀態(tài)的明確機(jī)制。由于評(píng)估T2DM 藥物對(duì)抑郁癥影響的臨床數(shù)據(jù)仍然較少，因此，仍需要在臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行全面的探討，以期獲得更加明確的結(jié)論，這將對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)師針對(duì)不同的患者采用不同的臨床決策有現(xiàn)實(shí)意義。