FAM83A 在惡性腫瘤中的研究進展

朱秋民 徐 岷

江蘇大學附屬醫(yī)院消化內科，江蘇鎮(zhèn)江 212001

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展離不開細胞分裂、增殖，當該過程失去控制時，F(xiàn)AM83 家族基因廣泛參與其中。FAM83 家族基因成員有致癌性，在多種腫瘤中表達水平顯著升高。FAM83A 即序列相似性為83 的家族成員A 基因，又稱BJ-TSA-9[1]，位于8q24 染色體上，是一種蛋白編碼基因，含功能有待明確的結構域1669[2]，被鑒定為一個潛在腫瘤基因，通過研究證實，F(xiàn)AM83A在肺癌[3]、肝癌[4]、胰腺癌[5]、乳腺癌[6]等多種惡性腫瘤高表達，與腫瘤增殖、遷移、侵襲、耐藥性及上皮間質轉化等相關[7-11]。因此，F(xiàn)AM83A 與惡性腫瘤有著密切聯(lián)系，本文針對FAM83A 在不同惡性腫瘤研究進行綜述。

1 FAM83A 與惡性腫瘤

1.1 FAM83A 與肺癌

肺癌是常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅人類健康。與肺癌有關的研究表明，F(xiàn)AM83A是一種新型轉化癌基因，是非小細胞肺癌預后的標志物和潛在的新治療靶點，與其預后不良相關[12]。通過研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A 在多種肺癌細胞株系中過表達[7]，呈胞漿狀染色。另外，一組362 例患者的隊列中采用qPCR 分析發(fā)現(xiàn)，在90%的患者腫瘤組織中FAM83A 表達量高達非腫瘤組織的10 000 倍[13]。FAM83A 參與肺癌不依賴錨定生長、增殖、遷移、侵襲、上皮細胞-間充質轉化等多種生物學功能[10]，參與調節(jié)RAS/RAF/MEK/ERK 和PI3K/AKT/mTOR 等信號通路[7,14]。Cai 等[3]通過研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A 高表達與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達相關，起到EGFR/RAS 信號傳導的中介作用，肺癌組織學亞型中，F(xiàn)AM83A 效應量在FAM83 中最高，F(xiàn)AM83A 激活因突變驅動而異，可能是EGFR 通路的關鍵調控因子、突變特異性治療靶點。

有研究發(fā)現(xiàn)，ZKSCAN1 作為circRNA 靶向miR-330-5p 調控FAM83A 表達和MAPK 信號通路失活，可促進非小細胞肺癌進展[15]。miR-1 作為抑癌基因抑制FAM83A 表達，進一步調節(jié)EGFR/膽堿磷脂代謝通路，抑制肺癌發(fā)展[16]。長鏈非編碼RNA FAM83A-AS1是FAM83A 的反義基因[8]，F(xiàn)AM83A是FAM83A-AS1的近靶向差異表達mRNA，過表達FAM83A-AS1 增加了FAM38A 蛋白水平，誘導細胞FAM83A 下游的磷酸化，增強Wnt 信號通路活性，抑制Hippo 信號通路激活，促進肺腺癌增殖、遷移和侵襲[17]。

通過研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A 與吸煙密切相關[18]，肺腺癌RNA 測序分析顯示吸煙和不吸煙患者基因表達譜不同[19]，吸煙可誘導FAM83A 基因表達[13]。肺腺癌中高表達的FAM83A 富集于RNA 降解、p53 信號通路、黏附灶和細胞周期[19]。此外，腫瘤浸潤淋巴細胞在肺癌中起關鍵作用，肺癌存活率與B 細胞和樹突狀細胞浸潤水平呈負相關，腫瘤浸潤淋巴細胞是非小細胞肺癌預后生物標志物[19]，F(xiàn)AM83A 可調節(jié)免疫調節(jié)劑反應，是改善肺腺癌預后新靶點及診治一條新思路。

1.2 FAM83A 與肝癌

原發(fā)性肝癌發(fā)病機制目前仍不清楚，多認為其發(fā)病是多因素、多步驟綜合所致。與正常肝臟細胞比較，原發(fā)性肝癌組織FAM83A 的mRNA 和蛋白水平明顯上調。miRNA-34c-5p 作為抑癌基因[4]，通過與FAM83A 3’非翻譯區(qū)結合靶向負調控，降低肝癌細胞增殖、遷移和侵襲能力。FAM83A 過表達可促進肝癌細胞遷移和侵襲，并抑制索拉非尼敏感性，此外，NOP58 是一種可以直接與RNA 結合的蛋白，已證實與癌癥進展有關。NOP58 可與FAM83A-AS1 相互作用[20]，增強FAM83A穩(wěn)定性，促進肝癌進展。也有研究表明，F(xiàn)AM83A 激活c-JUN/PI3K/Akt 通路[21]，誘導表達，通過正反饋增加下游c-JUN 蛋白和上皮-間充質轉化相關蛋白水平，加速肝癌遷移、侵襲和轉移，這為肝癌診斷、治療提供新思路。

1.3 FAM83A 與胰腺癌

胰腺癌是惡性程度高、癥狀隱匿的惡性腫瘤。FAM83A 在胰腺癌中顯著過表達[22]，且與患者生存期相關[5]。FAM83A 拷貝數(shù)變異分析發(fā)現(xiàn)[24]，F(xiàn)AM83A在37.3%的胰腺癌樣本中擴增，且其mRNA 表達與FAM83A 拷貝數(shù)變異顯著相關，同時該研究發(fā)現(xiàn)，SP+細胞是一種可表現(xiàn)耐藥性且有癌癥干細胞樣特性的細胞亞群，過表達FAM83A 顯著促進SP+細胞比例增加，激活轉化生長因子-β 和Wnt/β-catenin 信號等特征明確的癌癥干細胞相關通路。沉默F(xiàn)AM83A 可顯著降低癌癥干細胞樣特性和致瘤性，并顯著增強胰腺癌細胞對化療藥物的敏感性，這為增強胰腺癌化療效果提供新思路。

超過95%的胰腺導管腺癌是由KRAS 基因突變驅動，直接針對突變RAS 治療策略現(xiàn)已證實無法實現(xiàn)，但KRAS 能激活RAF/MEK/ERK 和PI3K/Akt/mTOR信號。有研究證實，F(xiàn)AM83A 是MAPK 和PI3K 信號通路的正調控因子，其可維持MEK/ERK 信號，再由MEK/ERK 激活的AP-1 轉錄因子JUNB 和FOSB 介導正反饋回路驅動胰腺導管腺癌的致瘤性[5]，這為胰腺癌繞KRAS 靶向治療提供了新途徑。另有研究發(fā)現(xiàn)[25]，TSPAN1 是一種新型巨噬/自噬陽性調節(jié)因子，通過兩個保守LIR 基序直接與LC3 結合并在胰腺癌中表達上調，能促進自噬通量，通過miR-454-FAM83ATSPAN1 軸介導Wnt-CTNNB1 信號與胰腺癌自噬結合，縮短胰腺癌患者生存期。此外該研究還發(fā)現(xiàn)，miR-454 是抑癌基因，TSPAN1 和FAM83A 都是miR-454的直接靶標，miR454 通過靶向TSPAN1 減弱自噬通量，并通過靶向FAM83A 抑制Wnt-CTNNB1 通路，miR-454-TSPAN1和miR-454-FAM83A 軸在胰腺癌細胞增殖中起到協(xié)同作用。因此miR-454-FAM83ATSPAN1 軸是有價值的胰腺癌治療靶點。

1.4 FAM83A 與乳腺癌

乳腺癌是乳腺上皮細胞在致癌因子作用下發(fā)生癌變的惡性腫瘤，但治療效果有限，易出現(xiàn)耐藥，且預后差。其分子分型主要分為luminalA、luminalB、三陰型、HER2 陽性乳腺癌。通過研究發(fā)現(xiàn)[26]，F(xiàn)AM83A 在乳腺癌中上調并顯著過表達。正常組織中，F(xiàn)AM83A免疫組織化學染色基本為陰性，而惡性乳腺癌切片大部分顯示強烈胞漿染色。此外，F(xiàn)AM83A 表達水平高的乳腺癌患者生存率低，通過研究證實乳腺癌細胞中過表達FAM83A基因拷貝數(shù)擴增、組織受損，增殖和侵襲增加，使EGFR-酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生耐藥能力[9]。在HMT-3522 系列中，F(xiàn)AM83A 水平與惡性腫瘤進展程度相關，在S1 細胞中幾乎檢測不到，S1 細胞中過表達FAM83A 使其基底極性消失，并導致其在3D 層粘連蛋白凝膠中的生長紊亂[9]。在T4-2 細胞中，過表達的FAM83A 可以使其對AG1478（EGFR 抑制劑）介導的逆轉具有抗性。另外，F(xiàn)AM83A 位于EGFR/PI3K下游和MEK 上游，F(xiàn)AM83A 可與c-RAF 和PI3K p85相互作用并導致其磷酸化，促進致瘤性，激活下游EGFR 信號的分子，可促進耐藥性，因此靶向FAM83A對EGFR-酪氨酸激酶抑制劑耐藥的乳腺癌患者有益，還可能增加EGFR-酪氨酸激酶抑制劑的療效。

關于FAM83A 在乳腺癌耐藥中的作用，有研究證實[11]，F(xiàn)AM83A 表達升高與曲妥珠單抗耐藥存在關聯(lián)，在曲妥珠單抗耐藥的HER2 陽性乳腺癌細胞中，F(xiàn)AM83A蛋白整體水平高表達，導致FAM83A 磷酸化水平增加。敲減FAM83A 可抑制HER2 陽性乳腺癌細胞的生長，提高凋亡標志物水平，并抑制PI3K 信號通路。HER2陽性乳腺癌細胞中FAM83A 未知功能1669 域存在一個V142D 錯義突變參與類似信號傳遞，且HER2 優(yōu)先與ErbB3 配對，HER2 陽性乳腺癌中，F(xiàn)AM83A 信號通路會向PI3K/Akt 通路轉移。無論曲妥珠單抗的敏感性如何，F(xiàn)AM83A 的減少能抑制HER2 陽性乳腺癌生長，使其成為一個有希望的靶點。在三陰型乳腺癌中研究顯示，miR-613 可以直接與FAM83A 的3’非翻譯區(qū)結合，介導腫瘤抑制，與FAM83A 表達呈負相關，抑制三陰型乳腺癌細胞生長、耐藥和干細胞樣表型，而miR-613 在乳腺癌組織和細胞系中表達明顯下調，因此缺失miR-613 對三陰型乳腺癌至關重要，而恢復其表達是治療三陰型乳腺癌的一種潛在途徑[11]。

有研究通過定量蛋白質組學發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM83A 可以增加抗藥細胞中siRNA 靶向曲妥珠單抗敏感性，提供靶點治療HER2[27]。此外，Liu 等[6]通過使用基因文庫和PCR 確定FAM83A 為乳腺癌標記基因，并開發(fā)了一種新快速嵌套PCR 方法，用于檢測乳腺癌患者血液中的循環(huán)癌細胞，加快檢測效率，而與NPY1R、KRT19等標志物共同檢測可進一步提高檢出率，F(xiàn)AM83A 可顯著提高乳腺癌陽性檢出率，為乳腺癌診治提供思路。

1.5 FAM83A 與其他腫瘤

Rong 等[28]在宮頸癌中通過沉默F(xiàn)AM83A 后評估顯示，細胞增殖受到顯著抑制，細胞周期S 期阻滯。FAM83A 作為宮頸癌潛在生物標志物，由上游的miR-206 負調節(jié)，能通過PI3K/Akt/mTOR 通路促進宮頸癌進展。FAM83A 也可能是人乳頭狀瘤病毒感染特異性生物標志物之一[29]。但也有研究發(fā)現(xiàn)FAM83A 調節(jié)整聯(lián)蛋白在宮頸癌中發(fā)揮抑癌作用，因此FAM83A 在宮頸癌可能發(fā)揮了“雙刃劍”作用[30]。FAM83A 在高度惡性卵巢癌患者體外驗證研究表明，高FAM83A 和MYO18B甲基化與無應答患者相關，F(xiàn)AM83A 表達可能影響卵巢癌預后，因此考慮FAM83A 為卵巢癌預后相關指標[31]。

2 展望

綜上所述，F(xiàn)AM83A 在人體惡性腫瘤中普遍高表達，并且在增殖、遷移、侵襲、上皮細胞-間充質轉化、耐藥中普遍發(fā)揮促癌作用。這些研究發(fā)現(xiàn)對FAM83A作為腫瘤標志物及其在腫瘤中的調控機制有著重要意義，目前研究認為多種微RNA 能夠作為抑癌基因，而circRNA 或長鏈非編碼RNA 為其上游，直接或間接靶向FAM83A 形成軸作用于信號通路，抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展，但具體分子機制仍有待進一步深入研究。相信隨著科學技術不斷進步，F(xiàn)AM83A 在惡性腫瘤中的應用能從實驗室走向臨床，在腫瘤三級預防中發(fā)揮更為廣闊的作用。