血管性癡呆的中西醫(yī)研究進(jìn)展

劉海燕，趙超蓉

(上海市普陀區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 200063)

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由腦血管疾病所引起的以記憶、認(rèn)知缺損為主，兼或伴有語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、視覺(jué)空間、人格及邏輯推理等方面異常的認(rèn)知功能障礙綜合征，約占老年期癡呆患者的16%[1]，流行病學(xué)研究表明我國(guó)VD患病率約1.1%～3%。腦血管疾病病因眾多，其中最常見(jiàn)的即缺血性腦卒中(大血管性、小血管性、低灌注性)和出血性腦卒中，近年來(lái)我國(guó)腦卒中發(fā)病率正以每年8.7%快速上升[2]，其中超過(guò)1/3的65歲以上腦卒中患者可在發(fā)病3個(gè)月內(nèi)可進(jìn)一步發(fā)展為VD，且發(fā)病人數(shù)仍在逐年上升。與其他原因造成的癡呆相比，VD具有可治療性及可干預(yù)性，早期預(yù)防具有可逆性，因此越來(lái)越多的學(xué)者將癡呆的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移至VD上，以期通過(guò)研究能為患者提高生存質(zhì)量、減輕生活壓力。本文就VD的中西醫(yī)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 西醫(yī)研究進(jìn)展

1.1VD的發(fā)病機(jī)制 目前VD的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明，對(duì)VD發(fā)病的研究主要集中在分子機(jī)制和遺傳機(jī)制上，膽堿能通路障礙[3]、突觸及突觸可塑性的改變[4]、鈣離子及鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶[5-6]、鋅離子神經(jīng)毒性作用[7]、氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)[8]、氧化應(yīng)激和炎癥[9]等均屬于分子免疫與細(xì)胞學(xué)方面，遺傳機(jī)制包括NOTCH3基因和載脂蛋白E、CST3基因、脂質(zhì)代謝基因SAR1[10]等均與VD存在一定關(guān)聯(lián)。VD發(fā)病機(jī)制的不確定性為學(xué)者們的進(jìn)一步研究提供了方向。

1.2與VD有關(guān)危險(xiǎn)因素 誘發(fā)VD的危險(xiǎn)因素許多，包括不良生活習(xí)慣、患者基本信息和基礎(chǔ)類疾病等。長(zhǎng)期吸煙、酗酒可增加VD的患病風(fēng)險(xiǎn)[11]，而受教育程度與VD發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[12]，文化程度越高患VD可能越低。高血壓、2型糖尿病及胰島素抵抗、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化、高甲狀旁腺素、心血管疾病、慢性腎臟疾病、抑郁癥等均為VD的危險(xiǎn)因素。不同種族的腦血管疾病發(fā)病率存在較大差異，可能與其顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化高患病率有關(guān)，同時(shí)異常的血糖低下或急性低血糖發(fā)作也會(huì)造成認(rèn)知功能損傷。國(guó)外研究[13]發(fā)現(xiàn)既往有子癲前期病史的老年女性易患VD。在年齡、性別、種族等個(gè)人基本情況方面，關(guān)于VD流行病學(xué)的研究[14]認(rèn)為北方、城市、老年、男性的為VD高發(fā)人群，但亦有研究發(fā)現(xiàn)并不盡然。

1.3VD的西醫(yī)治療 目前西醫(yī)在VD的藥物治療上并不沒(méi)有明確的指南推薦，臨床多使用膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑等緩解癥狀[15]。一些如美金剛、加蘭他明、卡巴拉汀等抗阿爾茲海默癥的藥物被用于抗VD的臨床治療中，但延緩認(rèn)知功能衰退療效并不顯著[16]。若VD患者兼有腦卒中、高血壓、高血脂癥等其他疾病，單用抗血小板藥物、降壓藥、他汀類藥對(duì)VD并無(wú)有效的預(yù)防或治療作用。因此，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上配合中醫(yī)的辨證施治就非常有臨床意義。

2 中醫(yī)研究進(jìn)展

2.1病因病機(jī) 我國(guó)醫(yī)學(xué)早在漢代就有對(duì)癡呆的描述，《華佗神醫(yī)秘傳·華佗治癡呆神方》認(rèn)為情志刺激易致癡呆?！都滓医?jīng)》、《針灸大成》均有“呆癡”治法，宋朝以來(lái)癡呆之病有“癡證”“愚癡”“呆病”不同病名，明代張景岳首提“癡呆”之名[17]，后代亦沿用至今?！毒霸廊珪?shū)》曰：“癡呆證，平素?zé)o痰，而或以郁結(jié)，或以不遂，或以思慮，或以疑惑，或以驚恐而漸至癡呆……其證千奇百怪，無(wú)所不至?！笨梢?jiàn)癡呆病病因眾多。眾多學(xué)者均對(duì)其病因作出研究，其中腎精論支持者較多，腦為元神之府、髓之海，髓海由先天之精和后天之氣構(gòu)成，髓海不足則元神不固而致癡呆，故治癡呆應(yīng)補(bǔ)先天之精、養(yǎng)后天之氣?！夺t(yī)方集解》有云：“人之精與志皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也?！眽言烧J(rèn)為該病是在腎精不足基礎(chǔ)上，痰瘀互結(jié)、損傷腦絡(luò)而致記憶減退，相關(guān)臨床研究亦通過(guò)數(shù)據(jù)分析指出腎精虧虛為該病發(fā)病主要因素[18]。與此同時(shí)痰瘀派也得到許多學(xué)者的支持。清朝陳士鐸認(rèn)為痰瘀致病是“痰積于腦中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病”。痰濁內(nèi)阻而髓?；煦?，清竅閉塞以運(yùn)生呆病。王永炎院士提出的“濁毒瘀阻腦絡(luò)”觀點(diǎn)得到陳金亮等[19]的支持，素體正虛、髓海漸空，體內(nèi)氣血津液失調(diào)、互生瘀結(jié)日久而成濁毒，噬髓壞形。還有些人認(rèn)為VD是心脾兩虛所致氣血無(wú)以濡養(yǎng)腦髓而成[20]?，F(xiàn)代祖國(guó)醫(yī)學(xué)將癡呆病分為最常見(jiàn)的7種證型：腎虛髓虧、肝腎陰虛、痰蒙清竅、瘀阻清竅、心肝火旺、心脾兩虛、氣虛血瘀[21]，教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》在對(duì)癡呆進(jìn)行充分研究后調(diào)整證型為髓海不足、脾腎兩虛、痰濁蒙竅、瘀血內(nèi)阻和心肝火旺[22]，2002年的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》重新將癡呆分為腎虛髓減證、心肝陰虛證、心脾兩虛證、痰濁阻竅證、氣滯血瘀證。病因多元、劃分標(biāo)準(zhǔn)差異，研究者們?cè)谘芯縑D時(shí)多依據(jù)患者癥狀、體征、舌脈等將其分為不同類型[15，23]，且通過(guò)病例收集及分析發(fā)現(xiàn)腎精虧損與年齡呈正相關(guān)[23]。各醫(yī)家對(duì)其辨證分型各抒己見(jiàn)，但始終不離臟腑、氣血、痰飲、瘀血、濁毒，辨證分型亦緊扣臟腑、氣血虧虛為本，痰、瘀、毒為實(shí)的虛實(shí)理論，治療上多治病求本、標(biāo)本兼治。

2.2中藥治療

2.2.1單藥 治療VD的中草藥多具有活血化瘀通絡(luò)、益氣滋陰養(yǎng)髓的功效，活血化瘀類中藥丹參、川芎、人參、三七等在VD治療中常見(jiàn)。丹參主要成分包括丹參酮、丹參酮ⅡA，其中丹參酮對(duì)VD的定位和空間感的學(xué)習(xí)和記憶力有一定提升作用，而丹參酮ⅡA可改善VD認(rèn)知功能障礙、減輕海馬LTP抑制[24]。川芎有效成分川芎嗪和阿魏酸均被發(fā)現(xiàn)對(duì)海馬神經(jīng)元有保護(hù)作用，其中阿魏酸對(duì)膽堿能通路有保護(hù)作用，可抗氧化、調(diào)節(jié)興奮性氨基酸[25]。人參皂苷是人參的主要成分之一，有抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)、清除自由基功能，人參皂苷在血液循環(huán)中可逆轉(zhuǎn)谷氨酸離子型受體亞基異常表達(dá)，從而提高腦細(xì)胞記憶活性。中藥三七可通過(guò)擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞而減輕腦白質(zhì)疏松受損、減緩VD發(fā)生。補(bǔ)益類中藥如刺五加、淫羊藿、知母等亦可用于VD治療。刺五加皂苷通過(guò)減輕VD海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞的破壞來(lái)改善其學(xué)習(xí)記憶功能，淫羊藿苷則通過(guò)升高超氧化物歧化酶(SOD)活性而抑制神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化。中藥知母中的知母皂苷可大量增加腦皮質(zhì)中腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)以保護(hù)神經(jīng)元減輕腦血管炎性損傷。在腦血管病的治療中有些藥物對(duì)VD也有療效。銀杏葉提取物中含銀杏黃酮苷、白果內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯，可促進(jìn)VD大鼠海馬組織PSD-95 蛋白的表達(dá)、增加海馬中生長(zhǎng)抑素和膽囊收縮素、抑制海馬神經(jīng)元凋亡、改善學(xué)習(xí)記憶力[26]。燈盞花素在臨床常用于中風(fēng)后遺癥的治療，其可防止自由基及細(xì)胞內(nèi)高鈣對(duì)神經(jīng)元損傷，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)腦部血液循環(huán)，改善認(rèn)知障礙。豆科植物葛根有解肌退熱、生津止渴、升陽(yáng)止瀉之效，其中葛根素能上調(diào)bcl-2蛋白及海馬BDNF表達(dá)、改善顱內(nèi)糖代謝、降低海馬及大腦皮質(zhì)NO、NOS含量，從而恢復(fù)神經(jīng)損傷。與此同時(shí)，還有許多中草藥在實(shí)驗(yàn)分析中發(fā)現(xiàn)其對(duì)中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)、腦血管保護(hù)起積極作用，如石菖蒲、五味子、山藥、茯苓、姜黃素、黃芪總苷、絞股藍(lán)總苷、紅景天、斛皮素、梔子苷等。

2.2.2復(fù)方 復(fù)方與單藥相比數(shù)量多、藥效強(qiáng)、治療范圍廣，在較為復(fù)雜的疾病治療上更具優(yōu)勢(shì)，因癡呆病的病程和性質(zhì)復(fù)雜多變，往往虛實(shí)并見(jiàn)，只憑單味藥難以顧全，因此治療呆病多選復(fù)方?！度A佗治癡呆神方》中有中藥治療抑郁不舒、或憤怒或羞恚之人的記錄，其人服用后困倦欲睡、醒后自愈，可見(jiàn)中藥湯劑治癡呆確有奇效。補(bǔ)血類當(dāng)歸補(bǔ)血湯有補(bǔ)益氣血的功效，高曉蘭等[27]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可增強(qiáng)活化大腦海馬區(qū)NGF陽(yáng)性細(xì)胞，從而保護(hù)腦組織。中風(fēng)病常用方補(bǔ)陽(yáng)還五湯、通竅活血湯均為清代王清任所創(chuàng)，主治正氣虧虛，氣虛血滯，脈絡(luò)瘀阻之證，其中補(bǔ)陽(yáng)還五湯可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶蛋白和CaMKIIβ蛋白促進(jìn)突觸和記憶細(xì)胞活躍，通竅活血湯可改善海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞形態(tài)、提高大腦皮質(zhì)中乙酰膽堿含量[28]。由附子、干姜和炙甘草組成的四逆湯有溫中祛寒、回陽(yáng)救逆之效，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物酶水平以提高自由基清除能力，從而降低一氧化氮含量[29]。唐農(nóng)等[30]在“五神臟”理論基礎(chǔ)上自擬經(jīng)驗(yàn)方五臟溫陽(yáng)化瘀湯，通過(guò)與尼莫地平進(jìn)行試驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn)，五臟溫陽(yáng)化瘀湯可改善個(gè)人行為能力、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。腎藏精，腎精不足而髓海失養(yǎng)，言澀行緩，故腎虛的VD可服用益腎類中藥如地黃飲子、固腦益智湯、補(bǔ)腎化痰湯以提升大腦的認(rèn)知力、反應(yīng)力、記憶力。劉彥廷[31]運(yùn)用滌痰化瘀、填精益髓法在VD的治療中均有明顯療效。與此同時(shí)，中成藥如銀丹心腦通膠囊、調(diào)肝化瘀顆粒、復(fù)方丹參滴丸等均在臨床上對(duì)VD治療有一定作用。

2.2.3中西藥結(jié)合 與全面、系統(tǒng)、規(guī)范的西醫(yī)或辨證論治的中醫(yī)相比，中西醫(yī)結(jié)合的方法更適合現(xiàn)代復(fù)雜化疾病的治療。近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合治療VD取得一定成績(jī)，顯示出中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。鈣離子通道阻滯劑尼莫地平和γ-氨基丁酸衍生物吡拉西坦作為腦損傷保護(hù)類藥物，常出現(xiàn)在VD治療中。腎虛患者在尼莫地平和吡拉西坦的治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)髓增智湯可明顯改善癡呆癥狀[32]，若尼莫地平、吡拉西坦與補(bǔ)腎化瘀方聯(lián)用亦有相似療效[33]。臨床常見(jiàn)尼莫地平聯(lián)合醒腦靜治療，這種治療方式不僅改善患者生活質(zhì)量，還有較高安全性[34]。鹽酸多奈哌齊是一種長(zhǎng)效的阿爾茲海默病(AD)對(duì)癥治療藥，亦有發(fā)現(xiàn)其可增加VD患者受體部位乙酰膽堿含量，故VD治療中較多見(jiàn)。臨床研究中將多奈哌齊與益腎祛痰化瘀湯或固腦益智湯聯(lián)用于治療腎虛痰濁型VD，通過(guò)與單用西藥治療相對(duì)比可獲得較好療效[35-36]。將交通心腎方藥與多奈哌齊片及基礎(chǔ)治療聯(lián)合治療腎陰虧虛VD患者3個(gè)月，效果較顯著[37]。髓海不足多有眩暈不適，臨床常將熄風(fēng)止暈藥天麻素與多奈哌齊合用于VD患者，觀察其治療前后智力評(píng)分變化有明顯提高。

吡咯烷酮類腦代謝類藥物奧拉西坦是西醫(yī)治療血管性癡呆中的一種常用藥，可通過(guò)膽堿能通路改善VD患者記憶與智能障礙，因此常被選作中西醫(yī)結(jié)合的基礎(chǔ)治療藥物。奧拉西坦與天智顆粒聯(lián)合治療VD時(shí)不僅可改善VD患者生活能力和認(rèn)知能力，同時(shí)其安全性、有效性也有一定保障[38]。對(duì)氣滯血瘀的VD患者，奧拉西坦聯(lián)合樂(lè)脈顆粒治療效果較之單用更為突出。若在奧拉西坦治療基礎(chǔ)上加用還少丹，還可降低停藥后的復(fù)發(fā)概率[39]。

2.2.4針刺治療 《千金翼方》有云：“凡病皆由氣血壅滯，不得宣通；針以開(kāi)導(dǎo)之，灸以溫通之。”現(xiàn)代研究[40]認(rèn)為，針灸治療主要通過(guò)保護(hù)神經(jīng)元、調(diào)控血管因子、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、減少氧自由基損傷、改善腦缺血缺氧狀態(tài)等方式改善癡呆狀況。針灸治療具有廣泛適應(yīng)性、效果明顯、經(jīng)濟(jì)適用性等特點(diǎn)，臨床上越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)針灸操作治療疾病具有獨(dú)特療效。

癡呆者，髓海不足也，其病屬性陰，扶之陽(yáng)益之陰，可填精生髓，聰明如故也。眾學(xué)者運(yùn)用不同針刺法治療VD，如大接經(jīng)法、補(bǔ)脾培元益智法、固地開(kāi)天針?lè)ā⑷贯樂(lè)?、補(bǔ)腎健腦針?lè)靶涯X開(kāi)竅針?lè)ǖ?。頭為諸陽(yáng)之會(huì)，針刺頭項(xiàng)穴位可激發(fā)陽(yáng)氣、扶正祛邪以醒腦開(kāi)竅[15]。百會(huì)、大椎、四神聰?shù)葹槌Ｒ?jiàn)腦血管疾病取穴，鹿俊磊等[41]通過(guò)電針針刺百會(huì)、大椎和水溝穴來(lái)調(diào)節(jié)Bcl-2/bax以減緩腦組織損傷后細(xì)胞凋亡進(jìn)程。頭項(xiàng)諸穴皆與髓海相通，運(yùn)行頭針可行氣運(yùn)助髓海。相較于單純體針治療VD局部，頭針加體針的方法更符合中醫(yī)的經(jīng)脈理論和整體觀念，運(yùn)用頭穴叢刺長(zhǎng)留針?lè)ㄒ嗫筛纳芕D患者認(rèn)知功能和日常行為能力。腎開(kāi)竅于耳，腎精不足則髓海失養(yǎng)、兩耳失聰，針刺心、腎之耳穴針刺可增加神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)細(xì)胞形態(tài)恢復(fù)。在常規(guī)的VD治療方案中配合不同的針刺治療，可提高其效果，改善患者生活水平。

2.2.5灸法治療 《靈樞·官能》有云：“針?biāo)粸?，灸之所宜?！卑q點(diǎn)燃后熏灸穴位，可激發(fā)經(jīng)氣、調(diào)動(dòng)經(jīng)脈、活躍臟腑功能?！段迨》健分性缬杏浭觥办荜惼c若陳薪，令病者背火炙之。”艾灸治VD可分艾條灸、藥線灸和隔物灸，其中艾條灸使用最為頻繁。治VD多取百會(huì)、神庭、大椎3穴，其中百會(huì)為陽(yáng)經(jīng)與督脈陽(yáng)氣巔頂交會(huì)之穴，大椎為陽(yáng)經(jīng)與督脈頸項(xiàng)交會(huì)之穴，神庭為督脈、足太陽(yáng)、陽(yáng)明之會(huì)，灸此3穴，有助陽(yáng)氣、化瘀血、通腦絡(luò)、填髓海之功。有學(xué)者在長(zhǎng)期艾灸治大腦認(rèn)知障礙過(guò)程中提出化瘀通絡(luò)灸法，研究證實(shí)此法可調(diào)節(jié)脂代謝、提高與記憶相關(guān)神經(jīng)肽水平、改善行為能力[42]。腎陽(yáng)虛者可采用溫陽(yáng)補(bǔ)腎灸改善認(rèn)知、生活能力及行為能力，在常規(guī)治療VD基礎(chǔ)上加用隔龜板灸關(guān)元、懸灸命門及大椎，通過(guò)治療前后簡(jiǎn)易精神狀況檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)、日常生活活動(dòng)能力評(píng)定(Activities of Daily Living,ADL)和Barthel指數(shù)變化，肯定灸法治療優(yōu)勢(shì)。隔附子餅灸法有補(bǔ)火助陽(yáng)、祛風(fēng)散寒、填精補(bǔ)髓、溫陽(yáng)開(kāi)竅的功效，對(duì)腎精不足型VD患者治療有益[43]。

2.2.6其他治療 中醫(yī)的操作治療方法除針灸外還有許多，如拔罐、穴位貼敷、穴位埋線、耳針、穴位注射等。五臟六腑之氣輸注于背，對(duì)背部穴位如膀胱經(jīng)腧穴、夾脊穴及督脈諸穴行走罐與閃罐配合叩刺治療，有調(diào)節(jié)臟腑經(jīng)絡(luò)氣血之效，上通腦絡(luò)下達(dá)四肢，改善VD狀態(tài)。黃芪、石菖蒲、川芎制成藥丸并敷貼至大椎、神門、足三里、三陰交等部位，益氣活血化痰類藥物與針灸結(jié)合，經(jīng)過(guò)臨床對(duì)照試驗(yàn)治療VD脾虛痰阻證發(fā)現(xiàn)其療效明顯。穴位埋線通過(guò)針具和藥線在穴位內(nèi)產(chǎn)生刺激經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽(yáng)、調(diào)和氣血、調(diào)整臟腑的作用，達(dá)到治療疾病的目的，這是在傳統(tǒng)針?lè)ê退幹位A(chǔ)上融匯而成的新學(xué)科，該療法適應(yīng)證廣、療效好、治療次數(shù)少、痛苦小，易為患者接受。耳針即用短毫針針刺或其他方法刺激耳部穴位以診治疾病，對(duì)VD患者臨床常通過(guò)穴位埋線或耳針這類簡(jiǎn)易的中醫(yī)操作治療來(lái)觀察其癥狀變化。在VD早期，穴位注射神經(jīng)絡(luò)素(NGF)于全息穴、腎穴、頭穴及體穴可改善患者臨床癥狀。幸小玲等[43]更在傳統(tǒng)穴位注射基礎(chǔ)上加用熱敏灸灸風(fēng)池、風(fēng)府、啞口、大椎等腧穴，療效亦顯著。

3 小 結(jié)

近年來(lái)眾多學(xué)者將腦血管病的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移至VD上，推動(dòng)VD研究取得很大進(jìn)展。但由于VD發(fā)病機(jī)制的不明確，西醫(yī)腦血管病相關(guān)指南未有公認(rèn)的臨床推薦用藥及治療方案，中醫(yī)治療方法及療效差異較大，而在臨床治療中無(wú)法保證療效。目前的臨床研究設(shè)計(jì)方面存在一定缺陷，如VD動(dòng)物模型難統(tǒng)一、中醫(yī)臨床研究樣本量小、對(duì)遠(yuǎn)期療效臨床觀察的研究少等。雖然目前在VD的診療研究中有許多問(wèn)題存在，但相信通過(guò)研究者們的不斷努力與完善，將會(huì)逐漸形成規(guī)范化的綜合診治方案，提高患者的生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。