化療后惡心嘔吐的藥對規(guī)律關(guān)聯(lián)規(guī)則研究*

田培裕，盧慶林，胡帥航，張孝剛，侯 煒△

1 北京中醫(yī)藥大學，北京100029；2 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院；3 航天工程大學

化療后惡心嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）在臨床上多見，主要是由于化療藥物損傷胃腸黏膜，刺激嗜鉻細胞釋放大量5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），通過與5-羥色胺3 受體（5-hydroxytryptamine receptor 3，5-HT3R）結(jié)合介導外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)嘔吐反射［1-3］。P 物質(zhì)能與神經(jīng)激肽1（neurokinin 1，NK-1）受體結(jié)合，激發(fā)嘔吐反應(yīng)。胃腸黏膜損傷，致胃腸動力障礙、炎癥充血潰瘍，導致CINV 發(fā)生。主要表現(xiàn)為食欲下降、惡心嘔吐、腹脹便秘等。美國臨床腫瘤學會（American society of clinical oncology，ASCO）發(fā)布的指南推薦接受高致吐風險藥物化療的患者使用5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇激素，但臨床效果并不滿意［4-7］。而中藥治療配合止吐藥有效率較高。筆者通過檢索中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，采用Apriori 算法，對近十年中藥治療CINV 的臨床試驗文獻中所使用的中藥進行關(guān)聯(lián)度運算，結(jié)合《中藥藥對大全》《施今墨對藥臨床經(jīng)驗集》等對高頻藥對進行總結(jié)分析，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻來源對2009—2019 年中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（China national knowledge infrastructure，CNKI）、重慶維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫中收錄的涉及“化療后惡心嘔吐”中醫(yī)藥治療的臨床文獻，以“化療”“惡心嘔吐”“中藥”為主題詞進行檢索。

1.2 納入標準所有涉及中藥（包括湯劑、顆粒劑、丸劑等）治療腫瘤化療后惡心嘔吐的相關(guān)文獻，以觀察臨床療效為主要目的，且文獻中有明確的處方及藥物組成。

1.3 排除標準綜述類文獻、動物實驗研究文獻、臨床檢驗指標研究文獻，以及重復發(fā)表文獻。

1.4 數(shù)據(jù)錄入將檢索得到的76 篇文獻中出現(xiàn)的中藥名進行數(shù)據(jù)清洗后，錄入Microsoft Excel 2003，如“姜半夏”“法半夏”均錄入為“半夏”，“炒白術(shù)”“生白術(shù)”均錄入為“白術(shù)”，“生姜”“干姜”均錄入為“生姜”。因甘草主要功效為調(diào)和諸藥，且62 篇文獻中均用到了甘草，為了統(tǒng)計結(jié)果的準確性，錄入時均剔除“甘草”。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法本研究采用Apriori 算法。定義最小支持度和置信度為0.05進行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

通過分析后得出表1，列出了按支持度排序的前20 位藥對，支持度越高，則表示該藥對出現(xiàn)的頻率越高。置信度則表示藥對中的某味藥在處方出現(xiàn)時另一味藥也出現(xiàn)的頻率。見表1。

表1 藥對關(guān)聯(lián)度

3 分析

根據(jù)化療后惡心嘔吐的中醫(yī)病機，其主要治法應(yīng)為健脾和胃，降氣止嘔。從關(guān)聯(lián)結(jié)果來看，前20 位的藥對中含半夏的藥對有9 對，含茯苓的藥對有6 對，含白術(shù)的藥對有5 對，含砂仁的藥對有3 對，可見常用藥對中以化濕健脾為主，和胃理氣為輔，使脾氣健運，痰濕得化，氣機調(diào)暢。以下筆者挑選了6 個比較典型的高頻藥對，并對其進行配伍功效分析。

3.1 半夏與茯苓半夏辛溫，功擅燥濕化痰，和胃降逆，消痞散結(jié)。脾喜燥而惡濕，濕去則脾運，痰涎無從生。茯苓味甘淡，長于補脾，利水濕，且補而不膩，利而不猛，既能扶正，又可祛邪。二藥相伍，一為溫燥化濕，一為淡滲利濕；一為降逆止嘔治其標，一為健脾和中治其本，可共奏健脾利水、燥濕化痰、利水寧心之功。半夏與茯苓相伍，主治脾虛濕停，胃氣不降之脘痞腹脹，呃逆嘔吐，大便溏瀉或咳嗽痰多等癥。二藥配伍使用見于《太平惠民和劑局方》二陳湯，主治濕痰證，見咳嗽痰多而黏，胸膈脹滿惡心嘔吐等。對于化療后出現(xiàn)的脾虛濕停，此二藥合用可起化濕利水之效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，茯苓能抑制大鼠的胃液分泌，有防止胃潰瘍的作用，也有利尿、抗炎的藥理作用［8］。

3.2 半夏與生姜半夏性溫味辛，有毒，入脾、胃、肺經(jīng)，具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)的功效，用于嘔吐反胃、溫痰寒痰、胸脘痞悶等。生姜性微溫、味辛，入肺、脾、胃經(jīng)，有解表散寒、溫中止嘔、化痰止咳的功效，用于脾胃寒證、胃寒嘔吐等。二藥相須為用，《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》［9］中云：“嘔家本渴，渴者為欲解，今反不渴，心下有支飲故也，小半夏湯主之?！毙“胂臏创硕幗M成，半夏降逆止嘔，生姜散寒止嘔，又溫中化飲、舒展氣機，故主治胃寒或痰飲嘔吐。且生姜可制半夏之毒，二藥合用既得其效，又減其毒。有研究表示小半夏湯對胃腸道黏膜損傷有防治作用，可以提高胃腸黏膜組織細胞核相關(guān)抗原（Antigen Ki-67，Ki-67）的表達水平，降低血清中D-乳酸的含量［10］。小半夏湯可通過抑制炎性因子表達，防治順鉑導致的大鼠胃腸炎癥損傷［11］。

3.3 半夏與陳皮陳皮性溫，味辛、苦，入脾、肺經(jīng)，具有理氣健脾、燥濕化痰的功效，用于嘔吐呃逆、脘腹脹滿、食少吐瀉等?！侗静菥V目》云：“療嘔噦反胃嘈雜，時吐清水”。陳皮辛香走竄、溫通苦燥，半夏得陳皮助，則氣順而痰自消，化痰濕之力尤勝；陳皮得半夏之輔，則痰除而氣自下，理氣和胃之功更著。研究表明，半夏和陳皮的主要成分分別為β-谷甾醇和陳皮苷，均有較好的抗炎性反應(yīng)作用，且β谷甾醇和陳皮苷具有明顯的協(xié)同作用［12-13］。

3.4 半夏與白術(shù)半夏辛溫，白術(shù)甘苦溫，半夏以燥濕化痰、降逆止嘔為主，白術(shù)以健脾益氣、燥濕利水為主，二藥均有燥濕之效，而白術(shù)重在健運脾氣，半夏重在化痰降逆，二藥相須為用，使脾氣得健，脾濕得燥，痰飲得化，氣逆得降，常用于化療后所致脾虛氣逆，痰飲內(nèi)阻的惡心嘔吐。

3.5 白術(shù)與茯苓白術(shù)與茯苓均為燥濕健脾之藥，二藥相須配對，用于治療以脾虛濕停為本的化療后惡心嘔吐患者。脾為陰土，喜燥惡濕，白術(shù)苦甘而溫，既補氣健脾，又燥濕利水，為“脾臟補氣健脾第一要藥”［14］。茯苓性味甘平，利水滲濕，健脾和中，又能寧心安神，二藥合用，一燥一滲，運利結(jié)合，益脾氣而除水濕，使脾氣健胃氣和，氣機得暢，嘔吐得止。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)有調(diào)節(jié)胃腸道運動，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，修復胃腸道黏膜損傷，抗炎、抗腫瘤的藥理作用［14］。

3.6 陳皮與茯苓陳皮與茯苓皆有健脾之效，然陳皮以理氣、燥濕為主，茯苓以利水滲濕為主，二藥相伍亦見于二陳湯，陳皮得茯苓之助則燥濕化痰之力增，茯苓得陳皮之助則利水滲濕之效益，二藥合用共奏健脾化濕之功，常用于化療后出現(xiàn)的脾虛濕蘊，氣機逆亂的惡心嘔吐。

4 討論

惡心嘔吐的中醫(yī)病機為脾胃運化失職，升降失常，胃氣上逆?！吨T病源候論·嘔噦病諸候·嘔噦候》曰：“嘔吐之病者，由脾胃有邪，谷氣不治所為也，胃受邪，氣逆則嘔?！敝嗅t(yī)認為，化療的毒副反應(yīng)為藥邪，藥邪損傷人體正氣，腫瘤患者體質(zhì)虛弱，胃虛氣逆，故而惡心嘔吐?；熀蟪霈F(xiàn)的惡心嘔吐多為虛證，患者常伴有倦怠乏力、精神萎靡、脈弱無力等癥。周岱翰教授［15］認為化療藥物具有寒邪致病的性質(zhì)和特點，但由于個體差異，仍會表現(xiàn)出各種復雜的征象，如上熱下寒、虛寒熱兼夾甚至互相轉(zhuǎn)化，當辨證治療?；▽毥鸾淌冢?6］認為化療后嘔吐的中醫(yī)辨證應(yīng)著眼于“寒、虛、濕”。其病機過程應(yīng)為寒邪客胃為因，胃氣虛為本，致濕停于胃為標，致氣機升降異常。本研究結(jié)果表明，臨床上使用的治療CINV 的高頻藥對與惡心嘔吐的病機基本一致，理論與臨床基本相符，但在臨床上應(yīng)因人而異，根據(jù)兼癥進行加減，在此基礎(chǔ)上若能善用藥對，則對提高臨床療效有很大幫助。