四君子湯的藥理作用

曹慧君

（宜興市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 宜興 214200）

四君子湯出自《太平惠民和劑局方》[1]，是中醫(yī)經(jīng)典方劑?！短交菝窈蛣┚址健分姓f：“榮衛(wèi)氣虛，臟腑怯弱，心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆，大宜服之（四君子湯）?！彼木訙扇藚?、白術(shù)、茯苓、甘草4 味中藥組成，具有益氣健脾之功效，主治脾虛胃弱、言語低微、四肢無力、舌色淡、脈弱細(xì)無力、食欲銳減、滿腹腸鳴諸證[2]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，四君子湯具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、增強(qiáng)免疫力、抗血小板聚集、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡等作用[3-5]。在本文中，筆者主要是對四君子湯的藥理作用進(jìn)行綜述，以期為該方的臨床應(yīng)用提供參考和借鑒。

1 四君子湯中單味中藥材的活性成分及藥理作用

1.1 人參

人參中的主要活性成分是皂苷類化合物、多糖類化合物、揮發(fā)油、甾醇、多肽類化合物、木質(zhì)素、黃酮類化合物、蛋白質(zhì)、維生素等，其中最主要的活性成分是人參皂苷。尹麗麗等[6]研究指出，人參具有抗氧化、抗抑郁、抗衰老、改善動脈粥樣硬化、提高成骨細(xì)胞存活率、抑制腫瘤細(xì)胞生長等多種藥理作用。

1.2 白術(shù)

顧思浩等[7]研究指出，白術(shù)中的主要活性成分是揮發(fā)油（蒼術(shù)酮等）、多糖類化合物、內(nèi)酯類化合物（白術(shù)內(nèi)酯等）、氨基酸、維生素等。白術(shù)的藥理作用主要是抗腫瘤、抗炎、增強(qiáng)免疫力、調(diào)節(jié)胃腸道功能[8]、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[9]、抗抑郁[10]及降血糖等。

1.3 茯苓

崔鶴蓉等[11]通過對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究分析指出，茯苓中的主要活性成分是三萜類化合物、多糖類化合物、甾體類化合物、膽堿、氨基酸、組氨酸、揮發(fā)油、鉀鹽等。茯苓的藥理作用主要是利尿、抗炎、保肝、調(diào)節(jié)胃腸道功能、增強(qiáng)免疫功能、鎮(zhèn)靜等。

1.4 甘草

甘草中的主要活性成分是甘草皂苷、甘草甜素、甘草黃酮及甘草多糖等[12]。甘草的主要藥理作用是抗炎、抗氧化、抗衰老、調(diào)節(jié)胃腸道功能、增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤、抗抑郁、保肝及抗變態(tài)反應(yīng)等。

2 四君子湯的藥理作用

四君子湯作為補(bǔ)脾益氣的代表方劑，其主要藥理作用是調(diào)節(jié)胃腸功能、增強(qiáng)機(jī)體免疫力。諸多的研究表明，四君子湯可起到調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、改善腸道微環(huán)境、提高免疫力等作用。此外，四君子湯還具有抗炎、抗腫瘤、抗衰老、改善血糖、防治阿爾茨海默?。ˋD）、調(diào)控細(xì)胞信號通路和基因表達(dá)等作用。現(xiàn)就四君子湯的藥理作用進(jìn)行綜述。

2.1 調(diào)節(jié)胃腸道功能

張望等[13]通過進(jìn)行大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，四君子湯可改善脾虛型功能性消化不良（FD）大鼠的體重，增加其進(jìn)食量和飲水量，延長其游泳力竭的時間。此藥的治療機(jī)制是：增加胃竇及空腸平滑肌組織中肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）的含量，降低平滑肌組織中細(xì)胞黏著分子（CaM）和血清膽囊收縮素（CCK）的含量。呂林[14]通過進(jìn)行四君子湯和莫沙必利的藥理對比實驗發(fā)現(xiàn)，四君子湯與莫沙必利一樣，均能改善痞滿（FD）大鼠的癥狀。四君子湯治療FD 的機(jī)制可能是：提高血液中胃饑餓素（Ghrelin）的水平，減少胃竇中肥大細(xì)胞（MC）和MC 脫顆粒的數(shù)量，調(diào)整胃腔中食物的分布狀態(tài)，增加近端胃內(nèi)食物的儲存。但該學(xué)者同時指出，該實驗沒有進(jìn)一步研究MC 脫顆粒物質(zhì)——五羥色胺（5-HT）、P 物質(zhì)（SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）在血清中的變化情況，未進(jìn)一步闡釋MC 脫顆粒物質(zhì)與FD的關(guān)系。在他的另一篇文獻(xiàn)[15]中則進(jìn)行了更為深入的研究：用四君子湯對脾虛證大鼠進(jìn)行干預(yù)，在干預(yù)一段時間后通過雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測脾虛證大鼠血液中Ghrelin 的含量，并在高倍鏡（40×10）下觀察隨機(jī)選出的5 個連續(xù)視野，統(tǒng)計MC 計數(shù)及MC 脫顆粒計數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用四君子湯對脾虛證大鼠進(jìn)行干預(yù)后其血液中Ghrelin的含量顯著升高，其胃竇中MC 及MC 脫顆粒的數(shù)量顯著下降。由此可以說明，四君子湯可通過提高血液中Ghrelin 的水平、減少胃竇中MC 及MC 脫顆粒的數(shù)量而起到治療FD的作用。張婷等[16]通過研究兩種不同劑型的四君子膏（顆粒膏和傳統(tǒng)膏）對脾氣虛模型大鼠胃腸功能、乙酰膽堿酯酶（AchE）及一氧化氮合酶（NOS）水平的影響發(fā)現(xiàn)，不同劑型的四君子膏均可通過提高大鼠體內(nèi)AchE 的含量而降低其體內(nèi)NOS 的活力，進(jìn)而可改善其胃腸平滑肌的收縮能力及舒張能力。鐘婧等[17]建立流感病毒小鼠模型，并用四君子湯對流感病毒小鼠進(jìn)行干預(yù)，在干預(yù)一段時間后采用Illumina Miseq 高通量測序法對小鼠的腸道菌群進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道內(nèi)菌群的比例發(fā)生了明顯變化，主要表現(xiàn)為益生菌的數(shù)量增多，有害菌的數(shù)量減少。這說明，四君子湯具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。孟良艷等[18]用四君子湯對脾虛大鼠進(jìn)行干預(yù)后，采用16S rDNA 測序法分析大鼠腸道菌群的變化，結(jié)果顯示，四君子湯能通過改善大鼠腸道菌群的多樣性而起到調(diào)節(jié)其脾胃功能的作用。黃文武等[19]采用氣相色譜法和16SrDNA- 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)- 變性梯度凝膠電泳（PCR-DGGE）法分析脾虛大鼠糞便中短鏈脂肪酸（SCFAs）含量及腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化，以探討四君子湯及其單味藥水煎液對脾虛大鼠腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，研究的結(jié)果顯示，治療結(jié)束時，與模型組大鼠比較，白術(shù)組大鼠糞便中SCFAs 的含量、腸道菌群多樣性指數(shù)和相似性系數(shù)均極顯著升高（P＜0.01），四君子湯組大鼠、人參組大鼠和茯苓組大鼠的上述指標(biāo)部分極顯著升高、部分顯著升高（P＜0.01，P＜0.05）。由此可見，四君子湯及其單味藥水煎液對脾虛大鼠的腸道菌群具有良好的調(diào)節(jié)作用。吳秀[20]研究指出，四君子湯對雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌等腸道菌群均有良好的調(diào)節(jié)作用。

2.2 抗炎

朱素有等[21]研究四君子湯加味聯(lián)合熱敏灸對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期肺脾氣虛型患者血清及呼出冷凝液中白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-22（IL-22）、白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）及胱抑素C（Cys-C）水平的影響，結(jié)果顯示，用四君子湯加味聯(lián)合熱敏灸對患者進(jìn)行治療能顯著降低其血清及呼出冷凝液（EBC）中IL-17、IL-22、IL-1α和Cys-C 水平，其治療機(jī)制主要是通過抑制患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)而減輕其機(jī)體的炎癥反應(yīng)。胡濤等[22]研究發(fā)現(xiàn)，加味四君子湯可使慢性阻塞性肺疾?。–OPD）小鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）和琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性顯著升高，使其體內(nèi)丙二醛（MDA）的水平顯著下降，進(jìn)而可減輕其體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)其膈肌線粒體結(jié)構(gòu)免受損傷，維持其體內(nèi)線粒體能量的正常代謝。鄭永富[23]對96 例慢性胃炎患者進(jìn)行研究，將其隨機(jī)分為對照組與試驗組，對對照組患者進(jìn)行常規(guī)西醫(yī)治療，在此基礎(chǔ)上加用四君子湯加減對試驗組患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療后試驗組患者的中醫(yī)證候評分低于對照組患者，其血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的水平均低于對照組患者，其胃黏膜中前列腺素E2（PGE2）的含量高于對照組患者（P＜0.05）。由此可見，四君子湯具有顯著的抗炎作用。

2.3 抗腫瘤

周昕欣等[24]通過細(xì)胞增殖（MTT）實驗證實，加味四君子湯含藥血清對B16 惡性黑色素瘤細(xì)胞的增殖可起到顯著的抑制作用，能促進(jìn)B16 惡性黑色素瘤細(xì)胞的凋亡。李朵璐等[25]研究了四君子湯提取物（Sijunzi Decoction extract，SDE）對人三陰性乳腺癌MDA-MB-468 細(xì)胞生長的作用，研究的結(jié)果顯示，SDE 能抑制MDA-MB-468 細(xì)胞的增殖和克隆形成，促進(jìn)其凋亡。

2.4 抗衰老

隋雨桐等[26]選取自然衰老的小鼠，檢測其血清中SOD、MDA 及一氧化氮（NO）的含量，以研究四君子湯對自然衰老小鼠的干預(yù)作用，研究的結(jié)果顯示，四君子湯對一些與衰老有關(guān)的生物標(biāo)記物（如亮氨酸、血栓素、花生四烯酸、谷胱甘肽等）可起到明顯的回調(diào)作用。

2.5 改善血糖

劉培等[27]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測四君子湯治療2 型糖尿病（T2DM）的主要活性成分和作用靶點，并選取腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路中的胰島素受體（InsR）和磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）進(jìn)行動物實驗驗證，實驗的結(jié)果證實，四君子湯可通過多靶點、多通路治療T2DM。

2.6 防治AD

鄧嬌[28]研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯水提取液對人β 淀粉樣蛋白25-35（Aβ25-35）誘導(dǎo)的人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HBMEC）損傷模型具有保護(hù)作用，能上調(diào)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）及LRP1 mRNA、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（1GLUT1）mRNA 的表達(dá)，下調(diào)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）蛋白和RAGE mRNA 的表達(dá)，進(jìn)而可起到改善腦內(nèi)能量代謝、減輕Aβ 損傷及防治AD 的作用。

2.7 調(diào)節(jié)生長激素的水平

江小英等[29]將78 例特發(fā)性矮小癥患兒按隨機(jī)數(shù)表法分為A 組和B 組，用重組人生長激素（rhGH）對A 組患兒進(jìn)行治療，在此基礎(chǔ)上加用四君子湯加減對B 組患兒進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療后B 組患兒的身高、體質(zhì)量、生長速度和骨齡變化程度均明顯優(yōu)于A 組患兒，P＜0.05；B 組患兒胰島素生長因子-1（IGF-1）和胰島素生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）的水平均明顯高于A 組患兒，P＜0.05。由此可見，四君子湯具有調(diào)節(jié)生長激素水平的作用。

2.8 調(diào)控細(xì)胞信號通路和基因表達(dá)

段永強(qiáng)[30]研究證實，四君子湯能明顯提高脾虛大鼠空腹血糖和血清胰島素的水平，提高其小腸、胰腺、骨骼肌和肝組織中鈉鉀離子三磷酸腺苷酶（Na+-K+-ATPase）、鈣鎂離子三磷酸腺苷酶（Ca2+-Mg2+-ATPase）和琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性，降低其小腸、胰腺、骨骼肌和肝組織中乳酸脫氫酶（LDH）的活性，進(jìn)而可明顯降低其小腸組織中[Ca2+]i 的濃度，提高其胰腺、骨骼肌和肝組織中[Ca2+]i 的濃度，還能下調(diào)其小腸組織中CaM 基因、CaMK Ⅱ基因及CaM蛋白、CaMK Ⅱ蛋白和p-CaMK Ⅱ蛋白的表達(dá)，上調(diào)其胰腺、骨骼肌和肝組織中CaM 基因、CaMK Ⅱ基因及CaM 蛋白、CaMK Ⅱ蛋白和p-CaMK Ⅱ蛋白的表達(dá)。陳婷[31]研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯不僅能促進(jìn)人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞（Caco-2 細(xì)胞）的增殖和葡萄糖的吸收，還可逆轉(zhuǎn)由二氟甲基鳥氨酸（DFMO）所導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)多胺含量的降低，提高細(xì)胞中多胺的含量。何麗娟等[32]研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯可使脾氣虛證大鼠胃組織中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和三磷酸腺苷（ATP）的含量增加，使其胃組織中蛋白激酶（PKA）、糖原磷酸化酶（GP）、AMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）和磷酸化酶激酶（PHK）mRNA 和蛋白的表達(dá)增強(qiáng)，激活胃環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP-PKA）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而可影響目的基因的轉(zhuǎn)錄。

3 小結(jié)

四君子湯是中醫(yī)的經(jīng)典方劑，具有益氣健脾之功效。從藥理學(xué)方面來看，四君子湯具有調(diào)節(jié)胃腸道功能、調(diào)節(jié)生長激素的水平、抗炎、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫功能、抗衰老、改善血糖、防治AD、調(diào)控細(xì)胞信號通路和基因表達(dá)等多種藥理作用。這些藥理作用將為臨床上應(yīng)用四君子湯治療諸多疾病提供理論依據(jù)。