經(jīng)典名方制劑小柴胡顆粒的精品化發(fā)展策略△

張雪，吳宏偉，林麗娜，劉暉暉，楊洪軍,3

1.中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥研究所，北京 100700；2.華潤三九醫(yī)藥股份有限公司，廣東 深圳 518000；3.中國中醫(yī)科學(xué)院 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，北京 100700

《中華人民共和國中醫(yī)藥法》中將經(jīng)典名方定義為至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑，國家中醫(yī)藥管理局于2018年4月發(fā)布《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》，旨在為人民群眾健康提供更好的保障。除國家已公布的《古代經(jīng)典名方目錄(第一批)》，已上市的經(jīng)典名方制劑由于配伍得當(dāng)，臨床療效顯著，在上市中成藥中占有一席之地，如六味地黃丸、附子理中丸、五苓散、小柴胡顆粒等。以高品質(zhì)提升中成藥高質(zhì)量發(fā)展，是經(jīng)典名方開發(fā)的3條道路之一[1]，但目前已上市的經(jīng)典名方中成藥仍存在著工藝較粗放、標(biāo)準(zhǔn)不完善的弊端。小柴胡顆粒為《傷寒論》中小柴胡湯的現(xiàn)代劑型，由柴胡、黃芩、黨參、甘草、姜半夏、生姜與大棗7味中藥組成，于1993年上市，主治外感病，是已上市經(jīng)典名方中成藥中市場份額占比較高的品種。米內(nèi)網(wǎng)(醫(yī)藥健康數(shù)據(jù)資訊網(wǎng)站)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，小柴胡顆粒2014—2018年銷售額呈上升趨勢，2016—2018年銷售額均超過5億元，是典型的中成藥大品種。在目前國家食品藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)上備案的98家企業(yè)101個(gè)小柴胡顆粒批準(zhǔn)文號(hào)中，廣州白云山光華制藥股份有限公司、云南白藥集團(tuán)股份有限公司及北京亞東制藥有限公司占據(jù)2018年小柴胡市場份額的73.13%(圖1)，而最早一批獲取生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)的廠家已停產(chǎn)。目前，小柴胡顆粒缺少示范性品牌，國際上日本漢方仍占主導(dǎo)地位，故國內(nèi)亟須打造優(yōu)質(zhì)的小柴胡顆粒品牌。發(fā)展高質(zhì)量、高品質(zhì)的經(jīng)典名方制劑，將有助于小柴胡顆粒打開國際市場，并為經(jīng)典名方的上市開發(fā)提供示范。

小柴胡顆粒上市至今已近30年，在《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)2020年版的小柴胡顆粒質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中，仍以單一指標(biāo)黃芩苷作為質(zhì)量控制指標(biāo)，并未對(duì)小柴胡顆粒中柴胡含量及其他藥味做出含量限量要求，在質(zhì)量指標(biāo)控制方面，小柴胡顆粒仍存在較大的提升空間。對(duì)于已上市的經(jīng)典名方，打造“精品化”品牌，以精品傳承經(jīng)典，價(jià)值驅(qū)動(dòng)市場，有助于市場良性競爭與經(jīng)典名方的高品質(zhì)發(fā)展。本文以小柴胡顆粒為研究對(duì)象，通過對(duì)其現(xiàn)有質(zhì)量研究進(jìn)展、中日兩國質(zhì)量控制指標(biāo)比較及精品化研發(fā)策略等方面進(jìn)行論述，為已上市經(jīng)典名方精品開發(fā)提供研究思路。

1 小柴胡顆粒質(zhì)量評(píng)價(jià)研究進(jìn)展

以“小柴胡顆?！迸c“質(zhì)量”為檢索詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)中進(jìn)行檢索，篩選重復(fù)項(xiàng)后發(fā)現(xiàn)，共有35篇文獻(xiàn)與小柴胡顆粒質(zhì)量檢測相關(guān)，所使用方法包含高效液相色譜法(HPLC)、薄層色譜法、近紅外光譜分析技術(shù)、毛細(xì)管電泳法、電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法等。定量指標(biāo)主要為黃芩中黃芩苷(17篇)、漢黃芩苷(4篇)、黃芩素(4篇)、漢黃芩素(4篇)，甘草中甘草苷(2篇)、甘草酸銨(2篇)、甘草次酸(1篇)，柴胡中柴胡皂苷a(2篇)、柴胡皂苷b1(1篇)、柴胡皂苷b2(1篇)、柴胡皂苷d(1篇)。薄層色譜法鑒定飲片包括甘草、黃芩、黨參、柴胡。通過以上檢索分析發(fā)現(xiàn)，小柴胡顆粒質(zhì)量檢測方法中仍以黃芩質(zhì)量控制等易測指標(biāo)居多，而其君藥柴胡相關(guān)質(zhì)量控制研究較少。

1.1 不同廠家質(zhì)量差異

相關(guān)研究利用HPLC，對(duì)市售10家企業(yè)的小柴胡顆粒中黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素與甘草次酸進(jìn)行含量測定，數(shù)據(jù)顯示，10個(gè)廠家所生產(chǎn)的小柴胡顆粒這5個(gè)成分的變異系數(shù)均大于25.0%，其中黃芩素變異系數(shù)最大為37.18%，表明不同廠家所生產(chǎn)的小柴胡顆粒質(zhì)量不均一[2-3]。張慧等[4]利用HPLC建立了小柴胡顆粒中甘草、黃芩與柴胡3種藥材中7個(gè)成分的質(zhì)量測定方法，通過包裝規(guī)格計(jì)算所測成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)，發(fā)現(xiàn)不同廠家黃芩苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10.821～32.305 mg/袋(2家未達(dá)到《中國藥典》2020年版標(biāo)準(zhǔn))，而柴胡皂苷a質(zhì)量分?jǐn)?shù)變化差異約為10倍(0.135～1.130 mg/袋)，其他5個(gè)成分指標(biāo)甘草苷、甘草酸銨、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素質(zhì)量分?jǐn)?shù)變化為2～6倍，以上結(jié)果表明，11個(gè)廠家生產(chǎn)的小柴胡顆粒成分含量波動(dòng)范圍較大。沙啟營等[5]通過測定5個(gè)廠家25批小柴胡顆粒，發(fā)現(xiàn)不同廠家、同一廠家不同批次之間黃芩苷含量仍存在明顯差異，不同廠家黃芩苷含量高至3.51 mg·g-1，低至0.91 mg·g-1。陳文霞等[6]采用多波長指紋圖譜對(duì)不同廠家小柴胡顆粒制劑進(jìn)行藥材-制劑譜峰匹配，結(jié)果顯示，制劑中甘草酸與黃芩苷含量相差較大，且制劑中未檢測到柴胡主要成分柴胡皂苷a與柴胡皂苷d、黨參藥材中蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅲ與黨參炔苷成分，推測這4種成分在制劑工藝流程中由于相互作用或提取工藝而使原型成分發(fā)生轉(zhuǎn)化。以上文獻(xiàn)表明，不同廠家小柴胡顆粒之間質(zhì)量均一性較差，可能與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)原料不同密切相關(guān)，在提升小柴胡顆粒質(zhì)量過程中，可引入質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念(QbD)，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

1.2 定性研究方法

《中國藥典》2020年版記載，柴胡薄層色譜鑒別法較為復(fù)雜，且耗時(shí)較長。賴克道等[7]利用水飽和正丁醇溶液對(duì)小柴胡顆粒水溶液進(jìn)行萃取，簡化了小柴胡顆粒柴胡定性鑒別步驟，且易于基層操作。丁根英等[8]利用薄層色譜法建立了小柴胡顆粒中黨參與甘草的定性鑒別方法，彌補(bǔ)《中國藥典》2020年版中未建立黨參定性鑒別的缺失。另有研究對(duì)小柴胡顆粒中柴胡、黃芩、甘草的薄層鑒定方法進(jìn)行優(yōu)化。目前，小柴胡顆粒的定性鑒別方法中，姜半夏、生姜與大棗的定性方法仍未建立。

1.3 定量分析方法

近紅外光譜分析技術(shù)具有快速、無損、高效等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于藥品中有效成分的快速評(píng)價(jià)分析。李勁等[9]發(fā)現(xiàn)，對(duì)比評(píng)價(jià)競爭自適應(yīng)重加權(quán)法(CARS)篩選波長變量，可有效簡化近紅外校正模型的準(zhǔn)確度和預(yù)測精度，提高近紅外法測定小柴胡顆粒中黃芩苷的準(zhǔn)確度。

李春紅等[10]基于HPLC，建立了小柴胡顆粒中的黃芩成分黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素和漢黃芩素含量測定方法。王嘉林等[11]利用高效液相色譜儀聯(lián)合二級(jí)質(zhì)譜(HPLC-MS/MS)的多離子反應(yīng)監(jiān)測模式(MRM)對(duì)小柴胡顆粒中柴胡皂苷a、柴胡皂苷d建立了含量測定方法，該檢測方法較HPLC優(yōu)勢在于，在MRM模式下可絕對(duì)定量，不受柴胡皂苷紫外吸收弱與色譜分離的影響，且該方法靈敏度較高，適用于目前小柴胡顆粒煎煮后柴胡皂苷a與柴胡皂苷d加熱發(fā)生轉(zhuǎn)化、含量降低的定量需求。邵艷等[12]利用水溶解小柴胡顆粒，隨即采用正丁醇對(duì)水提取液進(jìn)行萃取，以HPLC建立小柴胡顆粒中柴胡皂苷a與柴胡皂苷d的含量測定方法。易潤青等[13]以5%氨水甲醇回流提取小柴胡顆粒，利用毛細(xì)管電泳法測定小柴胡顆粒中柴胡皂苷a和柴胡皂苷d的含量。有研究者利用HPLC建立了小柴胡顆粒中柴胡皂苷d的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化成分柴胡皂苷b2的含量測定方法[14-15]。此外，鄭如文等[16]利用HPLC建立了小柴胡顆粒指紋圖譜方法，同時(shí)，對(duì)小柴胡顆粒共有峰進(jìn)行歸屬，為小柴胡質(zhì)量控制指標(biāo)選擇提供參考。

綜上分析，對(duì)小柴胡顆粒的研究缺少關(guān)于姜半夏、生姜與大棗藥味的定性方法研究，且其主要藥味柴胡的定量測定方法較少，而不同廠家之間質(zhì)量均一性較差，需在當(dāng)前研究的基礎(chǔ)上，完善小柴胡顆粒國家質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，或形成小柴胡顆粒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，保障小柴胡顆粒質(zhì)量穩(wěn)定性。

2 中日兩國小柴胡顆粒質(zhì)量控制指標(biāo)比較

日本漢方藥一直在國際上享譽(yù)盛名，在國際市場上占據(jù)中成藥大部分市場份額，其占據(jù)國際市場較早，對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量把控嚴(yán)格，值得借鑒。本文通過比較《中國藥典》2020年版與《日本藥局方》第十七更正版對(duì)小柴胡湯的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，以及小柴胡湯組方單味藥質(zhì)量控制差異，旨在借鑒日本對(duì)小柴胡顆粒質(zhì)量控制方法，為提升國內(nèi)小柴胡顆粒質(zhì)量提供思路。通過比較發(fā)現(xiàn)，日本與中國小柴胡湯顆粒在組成上存在差異，日本小柴胡顆粒組方使用人參與半夏，中國組方中使用的為黨參與姜半夏，由于原料藥的差異，導(dǎo)致中日兩國小柴胡顆粒的定價(jià)存在較大差異。在質(zhì)量控制方面，《日本藥局方》第十七更正版對(duì)小柴胡顆粒各組方藥均有控制，不僅建立了小柴胡顆粒中柴胡、黃芩、甘草中成分的含量測定方法，規(guī)定了2個(gè)藥物比例下[比例1：24 g(柴胡7 g)；比例2：23 g(柴胡6 g)]主要含量限度(柴胡皂苷b2：2～8 mg；黃芩苷：80～240 mg；甘草酸：17～51 mg)。同時(shí)，建立了組方中柴胡、生姜、黃芩、人參、甘草的薄層鑒定方法。日本對(duì)小柴胡復(fù)方中成分的含量限度要求值得國內(nèi)借鑒，限度設(shè)定不僅可以控制小柴胡復(fù)方的均一性，同時(shí)也可以保障在最大服藥劑量下的安全性。國內(nèi)小柴胡顆粒質(zhì)量控制不足之處在于，僅對(duì)黃芩苷含量進(jìn)行限定，未對(duì)主要藥味柴胡進(jìn)行含量要求。通過對(duì)比日本與中國小柴胡顆粒組方各單味藥的質(zhì)量控制指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，中國對(duì)小柴胡顆粒組方的各單味藥的質(zhì)量控制要嚴(yán)于日本，如《中國藥典》2020年版中姜半夏與大棗均有薄層鑒定檢查，而《日本藥局方》第十七更正版中并未記載，所以中國在小柴胡顆粒精品化打造過程中，可發(fā)揮單味藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢，針對(duì)復(fù)方中含量不易測定或測定方法繁瑣的藥味(姜半夏、大棗)建立相關(guān)定性鑒別方法，完善小柴胡顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3 精品化研究策略

3.1 建立小柴胡顆粒全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量追溯系統(tǒng)

穩(wěn)健的質(zhì)量保障體系是保證民眾用藥安全的基礎(chǔ)，中藥質(zhì)量追溯體系自2009年開始建設(shè)，至2017年中國中藥協(xié)會(huì)成立專門的中藥追溯專業(yè)委員會(huì)，體系已日漸完善。中藥追溯體系中數(shù)據(jù)安全與信息互聯(lián)互通的關(guān)鍵問題在中藥材流通環(huán)節(jié)已得到初步解決[17]，盛實(shí)百草藥業(yè)有限公司、甘肅天士力中天藥業(yè)有限責(zé)任公司等在中藥材質(zhì)量追溯體系建立上均取得了較好的成果，并成功應(yīng)用于重點(diǎn)中藥的質(zhì)量追溯。但目前，中成藥端質(zhì)量追溯發(fā)展比較緩慢，中藥與中成藥之間信息互通完整性未成規(guī)模。李劍飛等[18]研發(fā)建立了中藥全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量追溯系統(tǒng)，該系統(tǒng)覆蓋了基地種植、藥材生長和采收、飲片加工炮制、中成藥生產(chǎn)4個(gè)環(huán)節(jié)，可為上市經(jīng)典名方全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量追溯提供借鑒。小柴胡顆粒組方中涉及的多基原品種有柴胡、甘草、黨參，炮制品種為姜半夏。目前，柴胡存在種源混亂的問題，而姜半夏涉及到毒性飲片的炮制，故建立小柴胡顆粒全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量追溯系統(tǒng)，有助于控制小柴胡顆粒質(zhì)量。在建立小柴胡顆粒全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量追溯系統(tǒng)過程中，需要相關(guān)中成藥生產(chǎn)企業(yè)與具有質(zhì)量追溯體系的中藥企業(yè)積極合作，建立中藥種質(zhì)-中藥材-中藥飲片-中成藥全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量追溯系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)小柴胡顆粒從中藥種植至消費(fèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的呈現(xiàn)與追溯，推動(dòng)上市經(jīng)典名方的現(xiàn)代化和國際化，提升小柴胡顆粒的國際影響力，打造上市名方精品化品牌。

3.2 QbD理念優(yōu)化生產(chǎn)工藝與智能制造

QbD理念最早由Joseph Moses Juran提出，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2001年引入該理念，用于藥品質(zhì)量管理。QbD在國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)發(fā)布的藥物研發(fā)(Q8)中被定義為，在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)上，預(yù)先定義好目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解與工藝控制的系統(tǒng)研發(fā)方法。與傳統(tǒng)的單因素質(zhì)量考察不同的是，QbD基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，控制向上游轉(zhuǎn)移策略，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)的多變量實(shí)驗(yàn)。目前，QbD理念已成功應(yīng)用于中藥復(fù)方工藝研究與名醫(yī)名方開發(fā)等。楊麗等[19]基于QbD理念，以關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性作為控制節(jié)點(diǎn)，利用Box-Behnken設(shè)計(jì)完成了美顏舒氣方提取工藝與顆粒成型工藝優(yōu)化。張俊鴻等[20]利用該理念，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與Plackeet-Burmann設(shè)計(jì)確定風(fēng)咳顆粒噴霧干燥進(jìn)料速度與霧化壓力為關(guān)鍵工藝參數(shù)，以上均可為小柴胡顆粒工藝優(yōu)化提供借鑒?！吨嗅t(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016—2030年)》中提出：加快推進(jìn)智能制造，注重信息化、智能化與工業(yè)化的融合。運(yùn)用QbD理念優(yōu)化小柴胡生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)空間，可促進(jìn)小柴胡顆粒智能化生產(chǎn)。

在小柴胡顆粒生產(chǎn)工藝中，提取工藝分為2部分，柴胡、黃芩、甘草、黨參、大棗的水提部分與姜半夏、生姜的醇提部分，水提部分和醇提部分分別濃縮至一定濃度后，合并濃縮液，加入輔料，制成顆粒。在整個(gè)生產(chǎn)工藝中，各個(gè)環(huán)節(jié)連續(xù)性較差，且自動(dòng)化程度不高，生產(chǎn)工藝上仍存在較大的提升空間。在打造小柴胡精品顆粒過程中，可分別選取水提部分與醇提部分的成分指標(biāo)作為含量控制指標(biāo)，采用QbD理念，對(duì)整個(gè)生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，提高生產(chǎn)環(huán)節(jié)連續(xù)性與可控性，從而生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)、穩(wěn)定的小柴胡顆粒，并為小柴胡顆粒進(jìn)一步的智能制造夯實(shí)基礎(chǔ)。

3.3 臨床定位評(píng)價(jià)與不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)

采用文獻(xiàn)計(jì)量分析法分析近5年小柴胡湯的文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)內(nèi)科疾病研究分布最多，文獻(xiàn)占5年臨床研究文獻(xiàn)的81.19%，其中消化系統(tǒng)疾病與呼吸系統(tǒng)疾病文獻(xiàn)研究分別占40.09%與28.51%[21]。小柴胡系列方劑臨床適應(yīng)證較廣泛，被用于癌性發(fā)熱[22]、外感發(fā)熱[23-24]、消化性潰瘍[25-26]等疾病治療，具有較好的臨床療效。而目前的臨床研究并未突出小柴胡顆粒的診療特色，其臨床定位較廣，不利于小柴胡顆粒精準(zhǔn)化使用。在此次抗擊新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)過程中，小柴胡湯治療早期COVID-19取得較好臨床療效。精品化發(fā)展小柴胡顆粒過程中，應(yīng)結(jié)合古代醫(yī)案與現(xiàn)代臨床經(jīng)驗(yàn)，開展具有小柴胡湯中醫(yī)臨床特色的研究，突出小柴胡顆粒的臨床診療特色。

同時(shí)，應(yīng)建立小柴胡顆粒不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，完善小柴胡顆粒說明書中適應(yīng)證與禁忌證。小柴胡顆粒在19世紀(jì)末被日本廣泛用于慢性肝炎的治療，由于當(dāng)時(shí)并未記載禁忌證，導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎患者服用小柴胡顆粒致死案例[27]。日本“小柴胡湯事件”警示我們，小柴胡顆粒在長期服用或禁忌證不清時(shí)，容易對(duì)身體造成不良反應(yīng)。而國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，2018年，小柴胡顆粒零售銷量超過5億人民幣，是典型的大品種中成藥，其不良反應(yīng)有潛在的安全性問題。小柴胡顆粒是非處方藥(OTC)，消費(fèi)者可自行購買，由于消費(fèi)者缺乏全面的醫(yī)學(xué)知識(shí)，小柴胡顆粒在零售端通常被作為感冒藥進(jìn)行使用，容易造成誤用。如國內(nèi)曾報(bào)道患者感冒后，自行服用小柴胡顆粒后出現(xiàn)皮膚水腫、全身皮膚散在紅色斑丘疹伴瘙癢癥狀的案例[28]。故建立小柴胡顆粒不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，完善小柴胡顆粒說明書中適應(yīng)證與不良反應(yīng)癥狀，同時(shí)制定小柴胡顆粒的禁忌證，是保障民眾用藥安全的必要舉措。

3.4 基于整合藥理學(xué)策略揭示小柴胡顆粒作用機(jī)制

整合藥理學(xué)是解決中藥方劑多成分與臨床作用之間交互作用的新策略，可用于闡釋中藥方劑復(fù)雜體系下的作用機(jī)制，其主要通過“化學(xué)指紋-代謝指紋-分子生物網(wǎng)絡(luò)-藥理效應(yīng)”多維度研究模式[29]，闡釋其復(fù)雜作用機(jī)制。元胡止痛方作為整合藥理學(xué)策略應(yīng)用成功的經(jīng)典案例，不僅闡釋了其止痛作用機(jī)制，同時(shí)，在此過程中發(fā)現(xiàn)了其新的臨床定位：抗抑郁[30]，并發(fā)布了中成藥第一個(gè)優(yōu)質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[31]，為中成藥二次開發(fā)提供了良好借鑒。目前，整合藥理學(xué)已被用于經(jīng)典藥對(duì)、中藥復(fù)方及中藥理論的機(jī)制研究，如柴胡-黃芩藥對(duì)抗抑郁的分子機(jī)制[32]、生脈飲治療心律失常的作用機(jī)制[33]、越鞠丸“異病同治”的內(nèi)涵闡釋[34]。運(yùn)用整合藥理學(xué)策略，建立小柴胡顆粒作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)，通過關(guān)聯(lián)小柴胡顆粒化學(xué)成分(內(nèi))與臨床作用(外)，以系統(tǒng)生物學(xué)為橋梁，構(gòu)建小柴胡顆粒臨床應(yīng)用與化學(xué)成分網(wǎng)絡(luò)，闡釋小柴胡顆粒作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)小柴胡顆粒的質(zhì)量標(biāo)志物，為制定合理的小柴胡顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

4 結(jié)語

本文通過回顧小柴胡顆粒質(zhì)量研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，小柴胡顆粒質(zhì)量控制指標(biāo)多集中在易測指標(biāo)，如黃芩苷、甘草苷等，柴胡中柴胡皂苷類成分含量測定方法研究較少，不同廠家生產(chǎn)小柴胡顆粒質(zhì)量均一性較差。而日本對(duì)小柴胡顆粒的多指標(biāo)質(zhì)量控制值得國內(nèi)借鑒與學(xué)習(xí)。

目前，中國已實(shí)施藥材來源追溯制度，與日本、韓國相比，中國的優(yōu)勢在于具備完整的中成藥產(chǎn)業(yè)鏈，故本文提出的小柴胡顆粒精品化研究策略，從產(chǎn)業(yè)鏈追溯、智能制造、臨床定位、作用機(jī)制4個(gè)方面進(jìn)行探討，旨在實(shí)現(xiàn)小柴胡顆粒全產(chǎn)業(yè)質(zhì)量追溯、智能化生產(chǎn)，提升小柴胡顆粒產(chǎn)品質(zhì)量，推進(jìn)小柴胡顆粒從質(zhì)量“合格”至“高品質(zhì)”轉(zhuǎn)化，開拓小柴胡顆粒的國際市場，同時(shí)，為其他經(jīng)典名方開發(fā)提供示范。