藥物性肝損傷的防治研究

賴新鑫，張 啟，程春濤，郭飛飛★

（1. 鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，河南 新鄭 451100；2. 駐馬店市中醫(yī)院，河南 駐馬店 463000；3. 解放軍69008 部隊(duì)獨(dú)立駐防場(chǎng)站衛(wèi)生隊(duì)，新疆 喀什 844200）

藥物性肝損傷（drug induced liver injury）是指在使用藥物的過程中因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝組織造成直接損害或因機(jī)體對(duì)特定藥物出現(xiàn)異質(zhì)性反應(yīng)、發(fā)生過敏等引起的肝功能異常。藥物性肝損傷患者的臨床表現(xiàn)主要是乏力、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚鞏膜黃染等，若治療不及時(shí)可發(fā)展為急性肝衰竭。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)藥物性肝損傷的發(fā)病率約為24.2/10 萬(wàn)[1]。但該流行病學(xué)調(diào)查屬于回顧性研究，因此藥物性肝損傷的實(shí)際發(fā)生率可能遠(yuǎn)高于這一數(shù)據(jù)。在全球范圍內(nèi)，藥物性肝病患者占非病毒性肝病患者總數(shù)的20% ～50%。可引起藥物性肝損傷的藥品種類主要包括抗生素、抗腫瘤藥物、抗結(jié)核藥物、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗精神病藥、麻醉藥、激素類藥物等。在歐美國(guó)家，引起急性藥物性肝衰竭的主要原因是過量應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛類藥物（尤其是對(duì)乙酰氨基酚），同時(shí)也有運(yùn)動(dòng)員因長(zhǎng)期口服鎮(zhèn)痛藥物而導(dǎo)致肝腎衰竭的報(bào)道?？梢?，服用解熱鎮(zhèn)痛類藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，避免因用藥過量或用藥時(shí)間過長(zhǎng)而引發(fā)藥物性肝損傷。近年來有研究指出，中成藥和中草藥導(dǎo)致藥物性肝損傷的報(bào)道逐年增加，且增長(zhǎng)速度較快，需引起醫(yī)務(wù)工作者的高度重視[2]。由于藥物性肝損傷的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，且國(guó)內(nèi)外發(fā)現(xiàn)的能引起藥物性肝損傷的可疑藥物多達(dá)上千種，確保臨床用藥的安全性已成為不可忽視的醫(yī)學(xué)難題。在本文中，筆者針對(duì)藥物性肝損傷的發(fā)病特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、防治現(xiàn)狀等進(jìn)行闡述，以期為臨床上有效地防治藥物性肝損傷、提高用藥的安全性提供參考和借鑒。

1 藥物性肝損傷的發(fā)病特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制

1.1 藥物性肝損傷的發(fā)病特點(diǎn)

藥物性肝損傷患者的臨床表現(xiàn)通常缺乏特異性，其病情容易與其他可引起肝功能異常的疾病相混淆。大量的研究表明，在藥物性肝損傷中，以肝細(xì)胞損傷最為多見。肝細(xì)胞損傷患者的臨床表現(xiàn)主要為尿液發(fā)黃、食欲不振、皮膚黏膜及鞏膜黃染等，其好發(fā)生于40 歲以上的中老年女性中[3-6]。有研究對(duì)可引起藥物性肝損傷的藥物進(jìn)行相關(guān)性分析的結(jié)果顯示，中藥、抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥及聯(lián)合用藥導(dǎo)致的藥物性肝損傷較多。有研究對(duì)引起藥物性肝損傷的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic 回歸分析的結(jié)果表明，肥胖、年齡較大、性別為女性、吸煙、飲酒、患有糖尿病、有藥物過敏史、有肝病史是引起藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素。Bj?rnsson ES 等[7]對(duì)引起藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析表明，女性較男性更易發(fā)生藥物性肝損傷，且藥物性肝損傷的發(fā)生率與患者的年齡呈正相關(guān)。另外，患者患有基礎(chǔ)疾病（如風(fēng)濕病、惡性腫瘤、結(jié)核、艾滋病、高血壓、糖尿病、皮膚病等）、同時(shí)聯(lián)用多種藥物及存在遺傳易感因素也是引起藥物性肝損傷的主要危險(xiǎn)因素。張林祥等[8]對(duì)某市基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物性肝損傷的發(fā)生規(guī)律進(jìn)行回顧性分析表明，40 歲以上的中老年人是藥物性肝損傷的主要發(fā)病人群，其發(fā)病時(shí)間為用藥后的6 d ～7個(gè)月不等，且其發(fā)病時(shí)間與應(yīng)用的藥品種類呈負(fù)相關(guān)（即用藥種類越多藥物性肝損傷發(fā)生越早）；在導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥品中，抗生素、抗精神病藥和心血管系統(tǒng)藥物居前3 位，分別占36.79%、16.98%和16.35%。該研究中對(duì)發(fā)生藥物性肝損傷的患者進(jìn)行停藥、保肝等治療后多數(shù)患者均康復(fù)。該研究認(rèn)為，治療藥物性肝損傷的關(guān)鍵在于及早明確與肝損傷發(fā)生有關(guān)的藥物并及時(shí)停藥。

1.2 藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制

藥物導(dǎo)致肝功能受損的機(jī)制較為復(fù)雜。有研究表明，藥物性肝損傷的發(fā)生與藥物代謝和機(jī)體的遺傳易感因素有關(guān)[9]。藥物性肝損傷的發(fā)生與藥物代謝的關(guān)系可概括為兩個(gè)方面：一是藥物代謝直接影響肝細(xì)胞的功能而造成肝功能損傷，二是藥物代謝誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子對(duì)肝細(xì)胞造成損傷。對(duì)藥物性肝損傷的發(fā)生與遺傳易感因素之間的關(guān)系進(jìn)行研究表明，人類白細(xì)胞抗原基因（human leukocyte antigen，HLA）的多態(tài)性與藥物性肝損傷的易感因素密切相關(guān)，代謝酶基因（如CYP450）的差異表達(dá)與藥物代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生的肝毒性有關(guān)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)不同同樣與藥物性肝損傷的發(fā)生有關(guān)。除上述損傷機(jī)制外，由藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞線粒體損傷可通過藥物的累積造成氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡，產(chǎn)生大量的氧自由基，改變線粒體的通透性，進(jìn)而可對(duì)肝細(xì)胞造成氧化損傷。此外，藥物及其代謝產(chǎn)物影響肝細(xì)胞的基因表達(dá)、調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng)、影響膽鹽（Bile salt）分泌造成膽道瘀積等也是引起藥物性肝損傷的重要原因[10]。目前，藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，遺傳代謝因素和免疫損傷因素依然是研究的重點(diǎn)，而基因表達(dá)異常與藥物性肝損傷的相關(guān)性仍需進(jìn)行進(jìn)一步的探索、研究。

2 引起藥物性肝損傷的相關(guān)藥物

近年來，中藥成分導(dǎo)致的藥物性肝損傷引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度重視，而西藥導(dǎo)致藥物性肝損傷的報(bào)道則相對(duì)減少。馬燕等[11]研究表明，中藥和中藥類保健品逐漸成為亞洲地區(qū)藥物性肝損傷的主要致病因素，且引起藥物性肝損傷的中藥種類較多；在臨床用藥的過程中，中成藥所致藥物性肝損傷更為常見；由中藥所致藥物性肝損傷患者的臨床表現(xiàn)不一，大多經(jīng)停藥、保肝治療后可痊愈，但也存在藥物性肝損傷致死的病例。孫潤(rùn)菲等[12]研究發(fā)現(xiàn)，中草藥中的毒性生物堿成分（含有毒性生物堿成分的中草藥有豬屎豆、野百合、千里光、菊三七、款冬花、澤蘭、天芥菜、佩蘭、軟紫草、狗舌草、硬紫草等）、皂苷（含有皂苷成分的中草藥有黃藥子、地榆、三七、合歡皮、柴胡、商陸、重樓、番瀉葉等）、蒽醌及其衍生物（含有蒽醌及其衍生物的中草藥有大黃、何首烏）等可通過影響CYP450 酶系、破壞氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡、誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生而引起肝損傷。何首烏是中醫(yī)常用的一種中藥材，具有補(bǔ)精烏發(fā)、強(qiáng)筋健體、益肝補(bǔ)腎之功效。但近年來對(duì)何首烏及其制劑的肝毒性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，何首烏中所含的蒽醌和鞣質(zhì)成分存在潛在的肝毒性。對(duì)由何首烏所致藥物性肝損傷患者進(jìn)行肝臟穿刺病理檢查顯示其肝細(xì)胞存在變性壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維組織增生等病理改變[13-14]。故臨床上在應(yīng)用何首烏及其制劑時(shí)應(yīng)高度謹(jǐn)慎，在用藥過程中需密切監(jiān)測(cè)患者的肝功能，積極預(yù)防其發(fā)生藥物性肝損傷。高燕菁等[15]對(duì)菊三七致肝損傷的機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，菊三七中含有吡咯里西啶類生物堿，會(huì)引起肝小靜脈損傷，導(dǎo)致小靜脈閉塞，引發(fā)門脈高壓，致使肝功能出現(xiàn)異常。有關(guān)中藥成分導(dǎo)致藥物性肝損傷的研究較多，研究顯示不少中藥均存在肝毒性或潛在肝毒性，且部分中藥的肝毒性與其炮制方法有關(guān)。故臨床上在使用中藥的過程中要摒棄傳統(tǒng)中藥無(wú)毒無(wú)害的理念，制定科學(xué)的用藥方案。并且，在患者出現(xiàn)藥物性肝損傷后要及時(shí)查明原因，妥善地進(jìn)行干預(yù)和治療，避免造成嚴(yán)重的后果。

3 藥物性肝損傷的防治

盡管大多數(shù)藥物性肝損傷患者的臨床癥狀較輕，預(yù)后相對(duì)較好，但隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，已被證實(shí)可引起藥物性肝損傷的藥品種類越來越多，且由藥物性肝損傷導(dǎo)致的肝衰竭逐年增多。如何有效地預(yù)防和減少藥物性肝損傷及其并發(fā)癥的發(fā)生仍是目前醫(yī)學(xué)界亟需解決的問題。

3.1 注重易感人群的篩查，降低藥物性肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

大量的研究表明，中老年肥胖女性、合并有基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿?、血脂異常等）、存在藥物過敏史和患有肝臟基礎(chǔ)疾病的人群更易發(fā)生藥物性肝損傷[3-8]。對(duì)于此類發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)較高的人群，在對(duì)其進(jìn)行藥物治療時(shí)應(yīng)避免為其大量應(yīng)用中藥、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥等易引起肝功能損傷的藥物，避免同時(shí)為其聯(lián)用多種藥物，且在用藥的過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其各項(xiàng)肝功能指標(biāo)，若發(fā)現(xiàn)異常情況需及時(shí)停藥并對(duì)其實(shí)施相應(yīng)的保肝治療。通過采取上述措施，能有效地減少固有型藥物性肝損傷（inherent druginduced liver injury，InDILI）的發(fā)生，但特異質(zhì)型藥物性肝損傷（idiopathic drug-induced liver injury，IDILI）具有較大的不可預(yù)測(cè)性，患者的個(gè)體差異顯著，與藥物濃度無(wú)顯著相關(guān)性，且潛伏期較長(zhǎng)，因此難以準(zhǔn)確地篩查并判斷其易感人群。進(jìn)一步探索和研究IDILI 潛在的危險(xiǎn)因素，對(duì)全面、有效地防治藥物性肝損傷意義重大。

3.2 注重臨床藥師指導(dǎo)用藥，制定安全的用藥方案

在臨床用藥的過程中，部分醫(yī)生和藥師對(duì)藥物是否存在肝毒性及患者是否存在用藥禁忌不夠了解，還有一些基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在明顯的藥物濫用現(xiàn)象。這些都是可能引起藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素。臨床藥師應(yīng)全面掌握藥品的特性，并在用藥前綜合評(píng)估患者的情況，為其制定科學(xué)、安全的用藥方案。有研究表明，臨床藥師與醫(yī)生密切合作能及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床用藥中存在的問題，并能對(duì)藥品的選擇、劑量的確定、療效的評(píng)估等進(jìn)行綜合性分析，科學(xué)調(diào)整用藥方案，進(jìn)而可大大提高臨床用藥的安全性和有效性[16]。另外，臨床藥師可通過了解患者的病情及身體狀況等評(píng)估其是否存在發(fā)生藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素，并在參與制定診療方案的過程中提出合理化建議，以減少不必要的聯(lián)合用藥，盡可能地降低患者藥物性肝損傷的發(fā)生率。

3.3 合理應(yīng)用保肝藥物，做好早期的防治工作

3.3.1 用保肝藥物治療藥物性肝損傷的療效及安全性 多數(shù)藥物主要通過肝臟代謝，具有肝毒性或潛在肝毒性的藥物及其代謝產(chǎn)物在經(jīng)肝臟代謝的過程中會(huì)對(duì)肝細(xì)胞造成損傷，但也有不少保肝、護(hù)肝類藥物可通過抗氧化、清除氧自由基等機(jī)制拮抗藥物性肝損傷的發(fā)生，對(duì)肝臟起到相應(yīng)的保護(hù)作用。王愛華等[17]對(duì)抗炎保肝藥物治療藥物性肝損傷的療效及安全性進(jìn)行meta 分析表明，用雙環(huán)醇治療藥物性肝損傷的療效優(yōu)于其他保肝藥物，患者治療的總有效率高達(dá)91.11%，且其無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。有學(xué)者研究表明，部分保肝藥物雖然能有效地改善藥物性肝損傷患者的肝功能，且短期內(nèi)的安全性較好，但目前有關(guān)此類藥物研究的可信度較差，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)謹(jǐn)慎借鑒此類證據(jù)[18]。蘇克劍等[19]對(duì)抗實(shí)驗(yàn)性肝損傷中藥方用藥規(guī)律進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，臨床上常用的抗肝損傷的中藥方劑主要以清熱藥、補(bǔ)虛藥為主，此類中藥方劑中配伍種類較多且彼此間關(guān)聯(lián)不明顯，不同患者的療效和用藥的安全性存在較大的差異，故應(yīng)注重個(gè)體化用藥。

3.3.2 保肝藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用效果 有學(xué)者通過進(jìn)行藥物性肝損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，為布洛芬灌胃制備的小鼠藥物性肝損傷模型使用玉郎傘多糖進(jìn)行干預(yù)可顯著降低其血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（T-BiL）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平；對(duì)小鼠進(jìn)行肝臟穿刺病理檢查的結(jié)果表明，使用玉郎傘多糖對(duì)小鼠藥物性肝損傷模型進(jìn)行干預(yù)可減輕其肝臟組織變性壞死及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的程度[20]。這表明，玉郎傘多糖對(duì)小鼠的藥物性肝損傷具有一定的保護(hù)作用，可減輕其肝損傷的程度。黃潔春等[21-22]研究發(fā)現(xiàn)，用紅背葉根生物堿對(duì)小鼠急性化學(xué)性肝損傷模型進(jìn)行干預(yù)可顯著降低其血清轉(zhuǎn)氨酶的水平，減輕其肝損傷的程度；用保肝顆粒對(duì)小鼠急性化學(xué)性肝損傷模型進(jìn)行干預(yù)可顯著改善其肝細(xì)胞的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，降低其血液和肝臟組織中TNF-α 和白細(xì)胞介素-1（IL-1）的水平，對(duì)其肝臟起到保護(hù)作用。

3.3.3 保肝藥物治療藥物性肝損傷的臨床應(yīng)用研究 有研究發(fā)現(xiàn)，用甘草酸二銨治療急性藥物性肝損傷的顯效率和總體有效率均高于門冬氨酸鉀鎂，能顯著縮短患者血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平恢復(fù)正常的時(shí)間，快速控制其病情，改善其肝功能[23]。洪慧聞等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與用多烯磷脂酰膽堿（口服，556 mg/ 次，3 次/d）治療藥物性肝損傷相比，用甘草酸二銨膠囊（口服，150 mg/ 次，3 次/d）聯(lián)合當(dāng)飛利肝寧膠囊（口服，4 粒/ 次，3 次/d）治療該病能更有效地減輕患者的臨床癥狀，改善其各項(xiàng)臨床指標(biāo)，提高其療效。莊敏之等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與用多烯磷脂酰膽堿（口服，556 mg/次，3 次/d）治療藥物性肝損傷相比，用護(hù)肝解毒方（組方是：柴胡10 g、生白術(shù)15 g、茵陳15 g、黃連12 g、廣姜黃15 g、垂盆草30 g、人參葉15 g ；水煎服，250 ml/ 次，2 次/d，持續(xù)治療6 周）治療該病能更有效地提高患者的療效，改善其血清ALT、AST、ALP、T-BiL 等肝功能指標(biāo)和血清IL-6、TNF-α 等炎性指標(biāo)的水平，促進(jìn)其肝功能的恢復(fù)。有學(xué)者在用西利賓胺片（口服，100 mg/次，3 次/d）等常規(guī)藥物治療藥物性肝損傷的基礎(chǔ)上，加用五味子煎劑進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，患者血清ALT、AST、ALP 等肝功能指標(biāo)的水平明顯改善，其病情明顯緩解[26]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，由于進(jìn)行動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與人體藥物代謝反應(yīng)存在一定的差異，因此可導(dǎo)致部分藥物研發(fā)失敗。而應(yīng)用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞建立體外藥物性肝損傷模型可有效地避免因動(dòng)物種屬差異而導(dǎo)致藥物研發(fā)失敗或療效不一致等問題，在藥物毒性檢測(cè)、藥物性肝損傷的防治及新藥研發(fā)等領(lǐng)域可發(fā)揮巨大的作用[27]。

4 展望

防治藥物性肝損傷是關(guān)乎臨床用藥安全和患者生命健康的重大醫(yī)學(xué)難題。目前，臨床上尚未完全闡明藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制，尤其是由個(gè)體易感因素引發(fā)的藥物性肝損傷需引起臨床醫(yī)務(wù)工作者的重點(diǎn)關(guān)注。目前，大量保肝藥物的研發(fā)為藥物性肝損傷的臨床治療提供了有力保障，但如何做好藥物性肝損傷的預(yù)防、藥物肝毒性的體外篩查及進(jìn)一步探索其發(fā)病機(jī)制仍需更多的實(shí)驗(yàn)研究加以佐證。