中醫(yī)藥治療多系統(tǒng)萎縮研究進(jìn)展

韓藝夢(mèng) 胡浩

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 251000；2.淄博市中醫(yī)醫(yī)院,山東 淄博 255300)

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)是一組神經(jīng)系統(tǒng)變性綜合征的統(tǒng)稱，表現(xiàn)為不同程度的自主神經(jīng)功能障礙、小腦功能異常、帕金森綜合征和皮質(zhì)脊髓束變性。有報(bào)道顯示，MSA的平均發(fā)病年齡為56～60歲[1]。受累男性和女性大致相等。其他研究報(bào)道男性比女性更常受累，男性是女性的2～9倍[2-3]。隨著生活水平的提升，對(duì)健康生活質(zhì)量更為重視，對(duì)于MSA的早期發(fā)現(xiàn)也日益明確。MSA相關(guān)癥狀會(huì)限制患者自主活動(dòng)，降低生活質(zhì)量，具有起病緩慢、逐漸進(jìn)展、治療復(fù)雜特點(diǎn)。西醫(yī)對(duì)于MSA的治療方法有限，且難以針對(duì)性治療，中醫(yī)治療成為緩解癥狀、提高療效的重要途徑。

1 多系統(tǒng)萎縮的西醫(yī)診治現(xiàn)狀

MSA病因的一種推測機(jī)制是異常α-突觸核蛋白通過功能連接網(wǎng)絡(luò)從神經(jīng)元擴(kuò)散至神經(jīng)膠質(zhì)，從而引起神經(jīng)膠質(zhì)和髓鞘功能障礙以及炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)[4]。MSA的神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)是α-突觸核蛋白異常沉積在少突膠質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，最終形成包涵體[5]。一些實(shí)驗(yàn)性研究表明，異常α-突觸核蛋白聚集可能導(dǎo)致了MSA進(jìn)展[6-7]。有學(xué)者認(rèn)為α-突觸核蛋白免疫染色是MSA中包涵體病理改變的一個(gè)敏感標(biāo)志[8]。MSA患者很少有家族史，考慮為散發(fā)性疾病，且尚無確定的環(huán)境危險(xiǎn)因素，但相關(guān)數(shù)據(jù)很有限。MSA的主要臨床特征是運(yùn)動(dòng)不能-強(qiáng)直性帕金森綜合征、自主神經(jīng)功能衰竭、小腦性共濟(jì)失調(diào)和錐體束征的不同組合，起病緩慢，逐漸進(jìn)展。不論首發(fā)癥狀為何種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，均會(huì)進(jìn)展出現(xiàn)兩個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的神經(jīng)癥候群。任何特征性運(yùn)動(dòng)或自主神經(jīng)系統(tǒng)異常的初始臨床表現(xiàn)都標(biāo)志著MSA發(fā)病[9]。MSA的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)為兩種臨床亞型，其中以帕金森綜合征為突出表現(xiàn)的MSA-P型(MSA parkinsonian,MSA-P)，以小腦共濟(jì)失調(diào)為突出表現(xiàn)的MSA-C型(MSA cerebellar,MSA-C)。MSA-P的運(yùn)動(dòng)特征是運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)徐緩、強(qiáng)直、姿勢不穩(wěn)和或不規(guī)則急動(dòng)性姿勢性震顫和動(dòng)作性震顫。MSA-C的運(yùn)動(dòng)特征以小腦性功能障礙為主，表現(xiàn)為步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、肢體共濟(jì)失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)性構(gòu)音障礙和小腦性眼動(dòng)障礙。在2015年，F(xiàn)anciulli A等提出MSA的主要特征是早期出現(xiàn)嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能衰竭[11]。歐洲一項(xiàng)大型MSA研究中發(fā)現(xiàn)，幾乎所有患者都存在有癥狀的自主神經(jīng)功能障礙，泌尿系功能障礙(83%)和有癥狀的直立性低血壓(75%)發(fā)生率很高[10]。睡眠障礙是MSA常見癥狀之一，包括失眠、白天嗜睡、不寧腿綜合征、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、睡眠呼吸障礙等[12]。有國外研究結(jié)果顯示，62%的MSA患者有睡眠相關(guān)呼吸障礙，包括喘鳴(38%)、阻塞性睡眠呼吸暫停(31%)[13]。國內(nèi)有研究學(xué)者通過分析MSA患者的睡眠結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)MSA患者的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，總體睡眠時(shí)間縮短、睡眠效率減低、Ⅱ期睡眠減少[14]。在認(rèn)知功能方面，MSA患者中很少存在認(rèn)知功能障礙，Hatakeyama M等通過分析MSA患者的認(rèn)知功能障礙和額葉功能障礙以及快速進(jìn)展性認(rèn)知障礙的預(yù)測因子，結(jié)論表明總體的認(rèn)知功能障礙損害可以通過疾病持續(xù)時(shí)間，疾病引起的總體殘疾和自主神經(jīng)功能障礙來預(yù)測[15]。

西醫(yī)對(duì)于MSA尚無特異性治療方法，以對(duì)癥性治療為主。針對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀，MSA患者對(duì)于藥物治療反應(yīng)較差，雖然部分MSA病人對(duì)左旋多巴反應(yīng)性較差，且可能伴有明顯不良反應(yīng)，但其40%～60%的有效率，仍被認(rèn)為是抗帕金森綜合征的首選藥物[16]。左旋多巴可暫時(shí)緩解MSA患者癥狀，但不能使其長期獲益，提倡治療的個(gè)體化以提高治療[17]。軀體訓(xùn)練、技能訓(xùn)練和言語治療有助于MSA患者的支持治療。體位性低血壓治療首選非藥物治療，如彈力襪、高鹽飲食、夜間抬高床頭燈，無效可選用醋酸氟氫可的松作為自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的慢性體位性低血壓的首選藥物。泌尿生殖系癥狀使用奧昔布寧、托特羅定能改善早期出現(xiàn)的逼尿肌痙攣癥狀，緩解部分尿頻、尿急、尿失禁情況。睡眠障礙方面，對(duì)于快速眼動(dòng)睡眠行為障礙，可選用氯硝西泮、褪黑激素或三環(huán)類抗抑郁藥物治療[18]。由于目前對(duì)MSA并未有明確有效的病情改善或神經(jīng)保護(hù)治療，國內(nèi)外不斷開展處于研究中的治療。邱峰等[19]在原有“雞尾酒”治療的基礎(chǔ)上，加用丁苯酞2～3周，隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)病人行走跌倒、下肢運(yùn)動(dòng)失靈活性等癥狀改善，證實(shí)改良“雞尾酒”療法可在短時(shí)間內(nèi)一定程度改善MSA病人部分臨床癥狀，但遠(yuǎn)期療效有待臨床進(jìn)一步觀察。梁作勇等[20]臨床研究發(fā)現(xiàn)高壓氧治療能有效緩解病人癥狀，減緩病情進(jìn)一步惡化仍需要大量臨床研究，但部分臨床結(jié)果顯示，多系統(tǒng)萎縮患者經(jīng)高壓氧輔助治療后，其治療效果良好，有助于改善患者的運(yùn)動(dòng)功能，使患者的生活質(zhì)量提高，值得應(yīng)用推廣。有國外研究顯示[21]，通過遞送自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，密切跟蹤患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)監(jiān)測，通過統(tǒng)一的MSA評(píng)分表評(píng)估的疾病進(jìn)展率發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期MSA患者，鞘內(nèi)注射是安全的，且在理論上可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)多系統(tǒng)萎縮的認(rèn)識(shí)

多系統(tǒng)萎縮在中醫(yī)中無對(duì)應(yīng)的病名，根據(jù)癥狀表現(xiàn)在中醫(yī)可歸為“眩暈”“顫證”“喑痱”“痿病”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中許多論述與多系統(tǒng)萎縮的臨床癥狀相似，如《靈樞·海論》中“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，木無所視”，《素問·脈要精微論》中“骨者髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣”。而明代張景岳在《景岳全書·雜證謨》則提出“頭眩雖屬上虛，然不能無涉于下。蓋上虛者，陽中之陽虛也；下虛者，陰中之陽虛也”。明代王肯堂《證治準(zhǔn)繩·雜病》曰：“顫，搖也；振，動(dòng)也。筋脈約束不住而莫能任持?！薄镀嫘Я挤健わL(fēng)門》中描述有“喑痱之狀，舌喑不能語，足廢不為用”，提出患者語聲不出，足廢不用可診斷為“喑痱”?？梢姽偶墨I(xiàn)諸多癥狀描述與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中MSA的臨床表現(xiàn)有相似之處，部分相關(guān)理論和治療方法沿襲至今，并有著持續(xù)的傳承和發(fā)展。病因病機(jī)方面，病位在腦，且與肝、脾、腎三臟關(guān)系密切?！夺t(yī)宗金鑒》中記述：“頭為諸陽之首，位居至高，內(nèi)涵腦髓，腦為元神之府，以統(tǒng)全身者也。”腦的生理功能不能正常發(fā)揮，出現(xiàn)頭暈耳鳴，行走不穩(wěn)；腦髓充盈，身體輕勁有力[22]。腎為先天之本，藏精生髓，腦為髓之海，《素問·逆調(diào)論》曰：“腎不生則髓不能滿?！蹦I陰不足，腦海失充，上下俱虛，則發(fā)眩暈。肝腎同源，腎陰虛不能上滋肝木，致肝陰虧虛，肝陰虛可下及腎陰，使腎陰不足，故兩臟陰液常同虧，不能上滋頭目，清竅失養(yǎng)。腎精不足，則髓海失充，神機(jī)失養(yǎng)，筋脈失榮，肢體失控，故見肢體震顫，或頭部搖動(dòng)等臨床表現(xiàn)。腎陽虛，命門火衰，溫煦功能減退，可見陽痿、性欲減退。脾為后天之本，氣血生化之源，《素問·五臟生成篇》曰:“脾主運(yùn)化水谷之精，以生養(yǎng)肌肉，故主肉。”《太平圣惠方》曰:“脾胃者，水谷之精，化為氣血，氣血充盛，營衛(wèi)流通，潤養(yǎng)身形，榮于肌肉也。”水谷精微之氣運(yùn)行于三焦及血脈之中，起到充養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸的作用，脾胃虧虛，精微不布，則肌肉失養(yǎng)、清陽不升?！鹅`樞·口問》曰:“中氣不足，溲便為之變?！敝薪蛊⑽柑撍?，氣機(jī)升運(yùn)無力陷于下焦，導(dǎo)致膀胱氣化失常產(chǎn)生尿頻、尿急、尿失禁等癥狀[23]。

3 多系統(tǒng)萎縮的中醫(yī)療法

3.1辨證論治 裘昌林教授基于腎腦相濟(jì)理論將本病分為四型[24]：腎元虧虛型臨床最為常見，治以補(bǔ)益肝腎，填精益髓，方用地黃飲子加減；濕熱浸淫型，治以清熱利濕，通利筋脈，方用四妙散加減；陰虛內(nèi)熱型，治擬滋補(bǔ)肝腎，育陰清熱，方用虎潛丸加減；腎陽虛衰型，治擬溫陽益腎，榮血養(yǎng)肌，方用右歸丸加減。陳霄等[25]將22例MSA患者分為四型辨證給藥：脾腎兩虛，痰濁內(nèi)阻型，治以補(bǔ)脾益腎填髓，祛痰開竅，方用歸脾湯合半夏白術(shù)天麻湯；肝腎不足，痰瘀互阻型，治以補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，養(yǎng)血活血，化瘀祛痰，方用地黃飲子合通竅活血湯；心腎兩虛，痰瘀阻絡(luò)型，治以固腎攝心，益氣升陽，祛瘀化痰，方用右歸飲合炙甘草湯加減。治療后癥狀得到改善，以行走、心慌氣短、頭暈、視力及腰膝酸軟改善為主。辛冰峰[26]將36例MSA患者分五型論治，肝腎虧虛型，治以滋補(bǔ)肝腎，方選左歸丸、六味地黃丸；脾腎陽虛型，治以溫補(bǔ)脾腎，方選腎氣丸、右歸丸；氣血虧虛型，治以補(bǔ)益氣血、方選八珍湯；中氣虧虛型，治以補(bǔ)中益氣，方選補(bǔ)中益氣湯；氣虛血瘀型，治以行氣活血化瘀，方選補(bǔ)陽還五湯，均取得明顯療效。

3.2自擬方治療 王粟實(shí)等[27]以腎陽虛為核心證型，采用溫腎健腦經(jīng)驗(yàn)方治療MSA，并根據(jù)不同見證加減用藥，結(jié)果顯示中藥治療在半個(gè)月至1個(gè)月后開始逐漸顯效，在中藥治療12個(gè)月時(shí)，疾病嚴(yán)重程度無明顯進(jìn)展，而在癥狀改善方面，溫腎健腦經(jīng)驗(yàn)方加減治療可以較有效控制MSA患者夜尿頻的病情進(jìn)展，并對(duì)直立性低血壓或暈厥收效明顯。張沛然等[28]根據(jù)MSA以肝脾腎虧虛為主的證候特點(diǎn)，以補(bǔ)氣溫陽、滋腎益髓為主的“益髓湯”，聯(lián)合西藥開展對(duì)于65位MSA患者3個(gè)月以上的臨床療效觀察，結(jié)果顯示益髓湯為主的綜合方案對(duì)體位性低血壓等自主神經(jīng)功能的改善具有明顯的療效，可明顯改善患者頭暈、暈厥、二便障礙，對(duì)軀體運(yùn)動(dòng)功能及語言功能障礙的癥狀有一定的改善作用，可明顯緩解患者下肢無力、腰酸腿冷、汗出異常、失眠夢(mèng)囈等影響日常生活的不適癥狀，對(duì)提高M(jìn)SA患者生存質(zhì)量具有一定的意義。張波等[29]從“脾腎陽虛、氣血不足”角度以溫陽通脈方治療MSA，大大提高了患者的生活質(zhì)量，延緩病程進(jìn)展，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3.3針灸治療 張濱佳[30]以醒腦開竅針法合并芒針針刺治療為主，輔以藥物、溫灸等臨床治療MSA，發(fā)現(xiàn)醒腦開竅針法可確實(shí)改善患者的臨床癥狀，配合芒針治療可改善尿頻、排尿不暢等泌尿系統(tǒng)癥狀。張文麗等[31]采用精灸結(jié)合針刺治療MSA患者12例，從先天稟賦不足或年老久病引起五藏虧虛的角度出發(fā)，以精灸針刺主取肝腎經(jīng)與督任脈穴。治療后，經(jīng)統(tǒng)計(jì)對(duì)語言吞咽、排尿功能、腸道功能、步態(tài)等有改善作用。徐昭等[32]采用韓景獻(xiàn)教授獨(dú)創(chuàng)的枕三經(jīng)排刺法，開展對(duì)15例多系統(tǒng)萎縮小腦型患者臨床觀察，結(jié)果顯示針刺治療可明顯降低MSA-C患者UMSARS和ICARS評(píng)分，并提高Berg評(píng)分，說明針刺對(duì)MSA-C患者對(duì)軀體運(yùn)動(dòng)功能、共濟(jì)失調(diào)及運(yùn)動(dòng)平衡等均有明顯改善作用，且作用安全，無明顯不良反應(yīng)。

4 小結(jié)

隨著對(duì)多系統(tǒng)萎縮疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，于2017制定的《多系統(tǒng)萎縮診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》也更好地規(guī)范了國內(nèi)臨床醫(yī)師對(duì)MSA的診斷和鑒別診斷[33]。但對(duì)于本病的治療仍是一項(xiàng)臨床難題，患者發(fā)病率相對(duì)較低，其癥狀多樣、病程日久，且缺乏統(tǒng)一的療效判定及診療規(guī)范。MSA的西醫(yī)治療手段有限，近年來中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療MSA取得了許多進(jìn)展，顯示有自身的優(yōu)勢。從中醫(yī)學(xué)“整體觀念”和“辨證論治”出發(fā)，以改善患者癥狀、提高患者生存質(zhì)量作為重點(diǎn)，結(jié)合病因病機(jī)、證候類型、治則治法，開具內(nèi)服中藥，同時(shí)或配合針灸聯(lián)合治療多系統(tǒng)萎縮病。中醫(yī)藥治療多系統(tǒng)萎縮雖取得了較大進(jìn)展，但還存在一些發(fā)展中的問題，如臨床醫(yī)師對(duì)本病的辨證分型存在差異，臨證思路各有不同，療效評(píng)價(jià)沒有統(tǒng)一評(píng)價(jià)；中醫(yī)臨床研究多限于個(gè)案報(bào)道與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏大規(guī)模、多中心臨床研究。針對(duì)目前中醫(yī)診療MSA存在的問題，需充分開發(fā)與挖掘中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢，為防治MSA提供更為全面的思路與方法。