中西醫(yī)視角治療慢性心力衰竭合并高尿酸血癥探析*

張軍茹

(1.陜西省中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安710003；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046)

慢性心力衰竭是各種心血管疾病(心肌梗死、缺血性心肌病、糖尿病心肌病等)發(fā)展到后期引發(fā)心臟射血能力下降，表現(xiàn)為泵衰竭的臨床綜合征。因患者反復(fù)住院，病死率高，預(yù)后極差，此病被稱“心血管醫(yī)生的最大挑戰(zhàn)”[1]。CHF 治療的基石是利尿劑，而利尿劑的使用使CHF患者血尿酸升高，導(dǎo)致治療難度增加。CHF合并高尿酸血癥的發(fā)病率可達(dá)55%～60%[2]。而HUA是CHF預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，HUA與CHF患者短期預(yù)后不良(院內(nèi)死亡)和長(zhǎng)期預(yù)后不良(心源性死亡和心衰再次住院)相關(guān)[3]。因此，控制血尿酸(serum uric acid, SUA)水平可以改善心功能，降低患者病死率，改善心衰患者的預(yù)后。將SUA控制在合理范圍成為目前臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，對(duì)于減少CHF患者心血管事件、降低死亡率具有重要意義。

1 高尿酸血癥與慢性心力衰竭的相互作用

1.1慢性心力衰竭主流治法大概率導(dǎo)致尿酸增高 尿酸(uric acid ,UA)是人體嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，主要由腎臟排泄，而人類衰竭的心臟是尿酸產(chǎn)生的來源[4]。心力衰竭患者SUA水平通常會(huì)升高，這是生成量增加和排泄量減少兩種機(jī)制所致，或者是兩種機(jī)制同時(shí)存在。CHF時(shí)缺氧、酸中毒和炎癥狀態(tài)而引起的代謝改變使得黃嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase, XO)活性增強(qiáng)，將次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，再將黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，引發(fā)尿酸生成過多。心衰發(fā)生時(shí)腎臟灌注不足以及使用利尿劑顯著減少腎臟尿酸的排泄，導(dǎo)致尿酸水平升高，在腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate ,GFR)水平降低的患者中更常見。

葉丁容等[5]研究表明血清尿酸水平與左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction , LVEF)呈負(fù)相關(guān)，與左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension , LVEDd)呈正相關(guān)，即尿酸水平越高，心力衰竭病情程度越嚴(yán)重。心功能紐約分級(jí)升高，伴隨血清尿酸水平升高，而心功能改善后，血清尿酸水平下降[6-7]。無論射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)還是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)患者中，HUA 是 CHF 發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與心血管不良事件及全因死亡率等終點(diǎn)事件相關(guān)[8]。

1.2HUA 會(huì)進(jìn)一步加重CHF病變程度 其機(jī)制為血清尿酸的升高可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖、心臟泵血功能下降、血小板聚集、細(xì)胞凋亡及局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn) CHF的發(fā)生和發(fā)展[4]; 血清尿酸可直接激活炎癥免疫通路，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，同時(shí)作用于腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，均可進(jìn)一步促進(jìn)心室重構(gòu)[9-10]；血清尿酸可影響心血管系統(tǒng)中一氧化氮的產(chǎn)生，使其生物利用度呈下降趨勢(shì)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能下降，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖。所以體內(nèi)SUA堆積，加快了心力衰竭的進(jìn)展，增加心衰患者的治療難度，增加了心衰患者的住院率及病死率。目前國(guó)外有一項(xiàng)薈萃分析顯示，血尿酸每增加1毫克/分升，心力衰竭幾率增加19%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4%[11]；而國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究亦發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平每升高1 mg/dL，心力衰竭死亡率增加13%[12]。Amin等研究發(fā)現(xiàn)，尿酸水平與心衰臨床癥狀的嚴(yán)重程度、NYHA分級(jí)、平均肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓水平顯著相關(guān)[13]。

由此可見，HUA與CHF病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，同時(shí)也是預(yù)測(cè)CHF心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；有效地控制與治療HUA，能夠減少CHF的急性發(fā)作以及再次住院的風(fēng)險(xiǎn)。

2 慢性心力衰竭合并高尿酸血癥診治現(xiàn)狀與困境

2.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療慢性心力衰竭合并高尿酸血癥現(xiàn)狀分析 心力衰竭的核心治療包括強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)管等方式，由于心衰容量管理的特殊性，尤其以利尿劑來解除心臟前負(fù)荷為主要手段，在糾正心衰的同時(shí)易導(dǎo)致尿酸水平升高。

目前治療HUA使用最多的藥物是黃嘌呤氧化酶抑制劑，如別嘌醇、氧化嘌呤醇和非布司他。一些報(bào)道提出了降低尿酸改善心力衰竭患者的心功能，如單瑞等[14]臨床研究認(rèn)為別嘌醇和苯溴馬隆均能降低心力衰竭伴高尿酸血癥患者血清血尿酸水平，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)；張倩等[15]用非布司他治療慢性心力衰竭合并高尿酸血癥，發(fā)現(xiàn)能降低合并HUA的老年CHF患者的血清尿酸水平，并可顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，尿鈉肽(NT-proBNP)水平，6分鐘步行距離(6MWD)等心功能指標(biāo)。但文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于降低尿酸是否會(huì)有顯著臨床益處仍然存在爭(zhēng)議，例如別嘌醇和非布司他都會(huì)增加心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在OPT-CHF實(shí)驗(yàn)中[16]，氧嘌呤醇并沒有改善心衰患者射血分?jǐn)?shù)降低的臨床病程，而且該藥物治療后伴隨著心血管死亡和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的增加。同樣，在另一實(shí)驗(yàn)中[17]，別嘌醇不能改善心衰患者的臨床狀態(tài)、生活質(zhì)量或射血分?jǐn)?shù)，即使是在基線水平的高尿酸血癥患者中也是同樣的結(jié)論。目前對(duì)于別嘌醇的態(tài)度不一，尤其是在無明確研究成果證實(shí)其在降低血UA水平與改善心功能存在正相關(guān)的情況下，臨床上需斟酌使用。CARES研究[18]顯示對(duì)于合并心血管疾病的痛風(fēng)患者，非布司他組的心血管事件總發(fā)生率與別嘌醇組相當(dāng)，雖然非布司他組較別嘌醇組更能使尿酸達(dá)到目標(biāo)值，但全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)顯著高于別嘌醇組。此后美國(guó)、加拿大FDA相繼發(fā)出安全警示，要求警惕其心血管風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)研究表明，痛風(fēng)患者服用非布司他與別嘌醇的心血管風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以目前非布司他對(duì)于心血管安全性的總體來說利弊并不明確，尤其是對(duì)于中國(guó)人群綜合分析還需進(jìn)行更多的臨床研究。

新近研究的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種新型降糖藥，目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)使用的SGLT2包括卡格列凈，恩格列凈，達(dá)格列凈等，該類抑制劑不僅可以調(diào)節(jié)血糖水平，還可以降尿酸。其機(jī)制可歸因于能同時(shí)抑制葡萄糖和尿酸在近端腎小管的重吸收，直接增加尿酸的排泄分?jǐn)?shù)；且其降低了嚴(yán)重心力衰竭事件的風(fēng)險(xiǎn)，這與有無合并糖尿病無關(guān)[19]。在大規(guī)模心血管實(shí)驗(yàn)分析中，SGLT2抑制劑可降低血尿酸、減少嚴(yán)重心力衰竭事件[20-21]，且顯示血漿尿酸與心衰住院率和心血管死亡之間存在相關(guān)性，恩格列凈降低心衰或心血管死亡率的原因中尿酸水平下降約占25%[22]。DAPA-HF實(shí)驗(yàn)[23-24]表明達(dá)格列凈可改善慢性左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的癥狀和生活質(zhì)量，同時(shí)降低其心血管死亡或心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為SGLT2抑制劑的治療作用可能與減輕心臟前后負(fù)荷、改善心肌能量代謝方式、增加心肌組織供氧、維持心肌細(xì)胞內(nèi)鈉鈣穩(wěn)態(tài)、減輕慢性炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)等機(jī)制有關(guān)。因此，在心衰合并高尿酸血癥上，SGLT2抑制劑是目前比較理想的一類新型藥物，尚期待進(jìn)一步大樣本的研究支持其應(yīng)用。

因此，在該類疾病的治療中，必須綜合考慮，使用既能夠降低尿酸又可以改善心功能的藥物。

2.2中醫(yī)藥干預(yù)心力衰竭合并高尿酸血癥亟待解決的問題 目前，慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的西醫(yī)治療存在爭(zhēng)議，具有一定的局限性。而中醫(yī)藥在慢性心力衰竭合并高尿酸血癥應(yīng)用上初見效果，可減輕患者癥狀、提高患者的生存質(zhì)量，且副作用較小。但是中醫(yī)藥對(duì)該病長(zhǎng)期療效、預(yù)后及生存率的影響尚不清楚，且目前研究也僅見于一些特定人群，因此對(duì)于中醫(yī)藥的治療需進(jìn)行深入的研究。

近年來，對(duì)心衰合并高尿酸血癥的中醫(yī)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)趨于一致，但臨床研究多為零星、分散的，多局限在個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)與認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，樣本量小，無明顯實(shí)驗(yàn)對(duì)照差別，沒有形成一個(gè)公認(rèn)的可以推廣的中醫(yī)辨治體系。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的造模困難，難以用實(shí)驗(yàn)證明其確定性的結(jié)果以及得出科學(xué)性的評(píng)價(jià)。因此，需要對(duì)本病進(jìn)行多中心，多維度研究數(shù)據(jù)來支持規(guī)范中醫(yī)辨證體系，以利于從循證醫(yī)學(xué)角度闡明中醫(yī)藥治療的療效。所以，迫切需要設(shè)計(jì)縝密的循證醫(yī)學(xué)研究，對(duì)中醫(yī)治療對(duì)慢性心力衰竭合并高尿酸血癥進(jìn)行科學(xué)的療效評(píng)價(jià)，以便發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)。

3 中醫(yī)藥對(duì)慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的作用探討

3.1對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí) 心衰病是本虛標(biāo)實(shí)證，多以心氣虧虛為主，兼以瘀血、痰濕、水飲，常常膠著為?。簜鹘y(tǒng)中醫(yī)沒有“高尿酸血癥”的病名，因其是導(dǎo)致痛風(fēng)的基礎(chǔ)，綜合其發(fā)病特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)，歸屬于中醫(yī)“歷節(jié)”“痹癥”范疇。病因多為嗜食膏粱厚味、飲酒過度等飲食失節(jié)、外感六淫侵襲，或心衰病長(zhǎng)期服用一些藥物等損傷脾胃、運(yùn)化失司、濕濁內(nèi)生，病機(jī)多認(rèn)為與痰濕瘀血阻滯關(guān)節(jié)筋絡(luò)有關(guān)。由此可知，二者在病因、病機(jī)上有相通之處，均有水濕、痰濁、瘀血交結(jié)，阻礙氣機(jī)升降，痰瘀隨氣機(jī)升降流注于經(jīng)絡(luò)、肌肉、關(guān)節(jié)，阻礙經(jīng)脈氣血運(yùn)行，不通則痛，日久化熱，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)局部紅、腫、熱、痛，發(fā)為痛風(fēng)，濕氣粘滯，病情纏綿，反復(fù)難愈。若只出現(xiàn)高尿酸血癥的癥狀，可僅見體倦乏力、少氣懶言、食少納呆、痰多、大便溏薄或黏滯不爽、舌體胖大邊有齒痕、舌苔膩、脈滑等癥狀。根據(jù)中醫(yī)異病同治理論，采用利濕化瘀的方法治療心力衰竭合并高尿酸血癥，既可以改善心功能，又可以降尿酸，從而大大改善心衰患者的預(yù)后。

中醫(yī)藥治療心衰病的同時(shí)可能通過抗炎、鎮(zhèn)痛、降低尿酸水平等多種方式取效[25]，且因其毒副作用小、純天然容易被大眾接受，其優(yōu)勢(shì)逐漸受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。經(jīng)過不斷的研究證實(shí)，一些單位藥物在治療一類疾病具有良好的療效，如澤瀉、茯苓、車前子等常用于心衰病的辨證之中，另外大黃、黃柏、秦皮、秦艽、土茯苓、牛膝、虎杖、生薏仁、萆薢、木瓜、玄參、雞矢藤、海風(fēng)藤、金錢草等常用于降尿酸的復(fù)方中。因此，使用利水滲濕藥，以及具有活血通絡(luò)、祛濕解毒功效的中藥治療心衰病合并高尿酸血癥顯示出良好的效果。

從復(fù)方中藥治療而言，唐群等[26]用益氣活血利水法治療可有效降低心衰合并高尿酸血癥患者尿酸水平，改善心功能，提高LVEF，降低NT-proBNP，療效確切。孫曉妮等[27]通過研究，得出同樣的結(jié)論，用泄?jié)犰铕鰹橹畏ǖ闹嗅t(yī)聯(lián)合抗心衰治療能夠降低血尿酸水平、改善心功能，治療期間發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組非布司他兩組比較沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示中醫(yī)方藥聯(lián)合常規(guī)治療的安全性良好。嚴(yán)容等[28]用益氣健脾化濕湯由四君子湯合四妙散加減化裁而成，發(fā)現(xiàn)其治療慢性心力衰竭合并高尿酸血癥，在改善 CHF 患者癥狀、改善心臟功能、降低血尿酸水平具有明顯的療效。張陽陽等[29]對(duì)慢性心力衰竭合并高尿酸血癥患者的證素分布規(guī)律進(jìn)行研究，認(rèn)為中醫(yī)證素是氣虛、血瘀、痰濁，可為慢性心力衰竭合并高尿酸血癥患者提供中醫(yī)辨證治療依據(jù)。所以，中醫(yī)治療原則不外乎益氣活血、化痰泄?jié)?、利水滲濕等方法，以期陰陽平衡。

3.2展望 中醫(yī)辨證論治體系中，慢性心力衰竭病機(jī)為心陽式微，不能溫腎，導(dǎo)致腎陽失助，從而主水無權(quán)，飲邪內(nèi)停，外溢肌膚，上凌心肺，則腫、喘、悸三癥并見；再者，腎陽虛無以溫煦心陽，導(dǎo)致痰飲、水濕、瘀血內(nèi)生、以致瘀阻心脈，氣血失調(diào)，久則心腎氣(陽)虛衰加重，形成惡性循環(huán)[30,31]。我們前期的研究表明，心衰的治療應(yīng)該以益氣溫陽、利水滲濕、活血化瘀為方法，并重視陰中求陽，調(diào)動(dòng)津氣的運(yùn)行緩解心衰的容量超負(fù)荷[32,33]。而痰飲、水濕、瘀血也是導(dǎo)致高尿酸血癥的病理基礎(chǔ)，其病性為本虛標(biāo)實(shí)。本虛以氣虛、陽虛、氣陰兩虛為主，標(biāo)實(shí)以水飲、瘀血居多，臨床多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜。外感六淫、飲食失節(jié)，或飲酒過度，或嗜食膏粱厚味，脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，外濕之邪易轉(zhuǎn)化成內(nèi)濕，濕濁內(nèi)蘊(yùn)，肺失宣降，而心氣本虛，推動(dòng)力不足，又可導(dǎo)致或加重心衰癥狀[34]。從中醫(yī)病因病機(jī)上來看，HUA與CHF是存在一定共同之處的，均屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，病位都涉及脾腎，皆可見臟腑虛損而引起的濕濁痰瘀[35]。臨床以氣虛、痰濁、血瘀為常見證型，治療多以益氣活血、健脾化痰利濕為主。

越來越多的研究表明，多種單藥和復(fù)方對(duì)于心力衰竭伴高尿酸的治療多具有良性作用，楊明月[36]以益心定悸方Ⅱ號(hào)對(duì)慢性心力衰竭(氣虛血瘀型)伴高尿酸血癥的患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，該方聯(lián)合基礎(chǔ)西醫(yī)治療可有效改善患者的各項(xiàng)臨床不適癥狀，其療效優(yōu)于單純的西藥基礎(chǔ)治療方案，且無明顯不良反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)丹參中的迷迭香酸能抑制黃嘌呤氧化酶的作用，進(jìn)而降低尿酸水平，亦有研究證實(shí)丹參具有抗氧化、抗炎作用[37]。這些研究無一不彰顯了中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)和特色，同時(shí)也體現(xiàn)了中醫(yī)藥在該類型疾病下有著較為廣泛的臨床實(shí)用價(jià)值及科研前景。但是，當(dāng)下關(guān)于中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭合并高尿酸血癥的文獻(xiàn)較少，且涉及的臨床實(shí)驗(yàn)多以分散的、或者單一的小樣本研究為主，使得該型疾病在中醫(yī)辨證體系以及治療評(píng)價(jià)方面受到一定的限制。筆者認(rèn)為，今后應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模的心力衰竭伴高尿酸的證候分型及演變的臨床觀察，通過制定統(tǒng)一的證候分型標(biāo)準(zhǔn)、選方及療效標(biāo)準(zhǔn)來研究該類型疾病的具體情況。通過設(shè)計(jì)縝密的方案，行高質(zhì)量的臨床實(shí)驗(yàn)以提高中醫(yī)藥在該疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的療效。