局限晚期前列腺癌的治療進展

宋靈敏，翁國斌

根據(jù)2020 年歐洲泌尿外科協(xié)會（EAU）以及2020 年中國臨床腫瘤學會（CCSCO）針對前列腺癌的臨床診治指南，局限晚期前列腺癌定義為臨床分期為cT3～4 或者存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1），任何總前列腺特異性抗原水平（TPSA），任何Gleason評分或國際泌尿病理學會分級（ISUPgrade）。鑒于仍缺乏高水平隨機對照臨床研究證據(jù)，目前對于局限晚期前列腺癌尚無標準的治療方案，一般認為局限性治療聯(lián)合系統(tǒng)性綜合治療可讓該類患者取得較好的臨床結(jié)局，但最佳的局限性治療方案仍具有較大的爭議。本文就局限晚期前列腺的治療進展作一綜述分析。

1 根治性手術(shù)

已有報道認為，根治性手術(shù)是局限晚期前列腺癌多模式治療中的一部分。臨床回顧性分析指出，對于cT3～4N0M0 的局限晚期患者，根治性手術(shù)可讓該部分患者10 年腫瘤特異生存率（CSS）達到87%，10年總生存率（OS）達到65%；且報道指出，對于術(shù)前臨床分期cN0 的患者，如果在術(shù)中發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)陽性，仍建議完成手術(shù)，并行擴大淋巴結(jié)清掃，因其可達到更加精確的病理分期以及可能對患者帶來生存獲益。

對于臨床分期cN1 的臨床研究仍相對較少，Moschini 等的研究通過對比術(shù)前臨床分期cN1、術(shù)前臨床分期cN0 但術(shù)后病理分期pN1 兩組間行根治性手術(shù)及擴大淋巴結(jié)清掃的腫瘤學結(jié)局，發(fā)現(xiàn)術(shù)前臨床分期cN1 并不是CSS 的獨立預測因素。綜合目前的臨床研究，對于局限晚期前列腺癌，根治性手術(shù)作為綜合治療的重要部分，可讓部分患者獲益，且推薦術(shù)中行擴大淋巴結(jié)清掃。但是，目前尚無根治性手術(shù)與外照射放療（ERBT）聯(lián)合雄激素剝奪治療（ADT）的對照性臨床研究報道，故尚不能明確兩者的優(yōu)劣。目前一項名為SPCG-15 的前瞻性Ⅲ期隨機對照研究（RCT）正在招募入組患者，其擬對比臨床分期cT3 進行根治性手術(shù)（無論是否行輔助或挽救性EBRT）或ERBT聯(lián)合ADT治療的臨床結(jié)局。

2 放射治療

一系列RCT研究發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合長療程（2 年以上）ADT 治療較單獨ADT 或放療更能延長局限晚期前列腺癌患者CSS 及OS。單獨放射治療對于臨床分期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1）或病理分期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN1）的患者預后欠佳，建議聯(lián)合長療程的ADT 治療以延緩疾病進展時間。中位隨訪時間長達6.5 年的RTOG 研究的一項亞組分析發(fā)現(xiàn)，總共173 例病理分期淋巴結(jié)陽性（pN1）患者中95 例接受盆腔放療聯(lián)合ADT 治療的患者，其5 年疾病進展生存時間（PFS）和10 年P(guān)FS 分別為54%和10%，而單純盆腔放療患者的5 年P(guān)FS 和10 年P(guān)FS 分別為33%和4%，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。多因素分析提示，盆腔放療聯(lián)合ADT治療可顯著延長pN1 期患者的OS。另外STAMPED 研究的亞組分析也證實了這一結(jié)論[HR：0.48（95%CI：0.29～0.79）]。

3 臨床分期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN1）的治療

一項納入5 個針對cN1 患者治療臨床研究的系統(tǒng)評價指出，相比單獨ADT 治療，局部根治性治療包括根治性手術(shù)或放療聯(lián)合ADT 治療可改善cN1期患者的OS和CSS，但該研究并沒能明確根治性手術(shù)在改善患者預后方面更優(yōu)于放療。這項研究排除了術(shù)后淋巴結(jié)陰性以及存在其余轉(zhuǎn)移（cM+）的患者。

4 其他

4.1 研究性治療 目前針對局限晚期前列腺癌的研究性治療方案包括多西他賽的全身化療、高強度聚焦超聲治療（HIFU）及冷凍治療等，均處于臨床研究階段，其對于局限晚期前列腺癌的療效并不明確，各種指南均未推薦。

4.2 單獨雄激素剝奪治療（ADT）EORTC 30891研究將985 例臨床分期T0～4N0～2M0 的前列腺患者分成兩組，一組為確診后即刻開始ADT治療的即刻治療組，另一組為疾病癥狀進展或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)并發(fā)癥后開始ADT 治療的延遲治療組。延遲治療組的中位開始治療時間為7 年，且該組中25.6%患者死亡與前列腺癌無明確關(guān)系，并不需要相關(guān)治療。在中位隨訪時間為12.8 年的隊列研究中，即刻治療組的OS 顯著延長[HR：1.21（95% CI：1.05～1.39）]，但兩組間疾病進展時間和癥狀進展時間的差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。對于不能進行根治性手術(shù)或放療的局限性治療的局限晚期（cT3～4M0）前列腺癌患者，即刻治療對PSA＞50 ng/ml且PSA倍增時間＜12 個月，或者具有前列腺癌相關(guān)臨床癥狀的患者才有明顯的生存獲益。

4.3 根治術(shù)后病理分期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN1）患者的輔助ADT 治療

4.3.1 單純術(shù)后輔助ADT 治療 兩組前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，對于pN1 期患者行根治性手術(shù)（擴大淋巴結(jié)清掃）聯(lián)合術(shù)后早期（8 周以內(nèi)）輔助ADT 治療，可顯著延長患者CSS 和OS，其10 年CSS 可達到80%。但這兩項研究納入的均為高腫瘤負荷的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（≥3 個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和具有多項腫瘤預后較差因素的患者，所以對于較少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（＜3 個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的患者是否適用仍需進一步臨床研究驗證。

4.3.2 術(shù)后輔助放療聯(lián)合ADT 治療 一項回顧性多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，pN1患者根治術(shù)后不論其PSA情況如何，早期（術(shù)后6 月內(nèi)）進行輔助前列腺放療聯(lián)合ADT 治療可顯著延長患者預后。但這種預后獲益與前列腺癌的腫瘤學特征以及腫瘤負荷相關(guān)，其中低腫瘤負荷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（＜3 個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、ISUP 分級2～5 分和病理分期pT3～4 或手術(shù)切緣陽性（R1）患者，以及高腫瘤負荷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（≥3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的患者可以從根治術(shù)后輔助放療中獲益，但其他亞組并無顯著獲益。另外一項美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫對8074 例pN1 患者的分析發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)后存在單項或多項不良病理特征（如切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）的患者，根治術(shù)后輔助放療聯(lián)合ADT治療相對于術(shù)后觀察、術(shù)后單純輔助ADT治療更能延長患者OS。而對于無術(shù)后不良病理特征的患者，術(shù)后即刻輔助治療并不能得到獲益。SEER 數(shù)據(jù)庫的回顧性分析也發(fā)現(xiàn)，根治術(shù)后輔助放療聯(lián)合ADT治療相比術(shù)后輔助單純ADT 治療更能改善患者OS（HR：1.5）。該術(shù)后輔助放療建議同時治療前列腺窩以及盆腔淋巴引流區(qū)域，目前尚無單純術(shù)后輔助放療的臨床研究。綜上所述，根治性手術(shù)是局限晚期前列腺癌綜合治療的重要組成部分，并建議術(shù)中行擴大淋巴結(jié)清掃。對術(shù)后存在不良病理特征的患者，建議輔助放療聯(lián)合長療程ADT 治療。根治性放療聯(lián)合長療程（至少2 年）ADT 治療也可使患者得到生存獲益。對于cN1 期患者的放療以及pN1 期患者的術(shù)后輔助放療，其放療區(qū)域需包括前列腺床及盆腔淋巴引流區(qū)域。但尚無證據(jù)表面以根治性手術(shù)為主的綜合治療獲益優(yōu)于放療聯(lián)合ADT 治療。不推薦對局限晚期患者行全身化療以及除根治性手術(shù)及放療以外的其他局部治療措施。對于不愿或不能行根治性局部治療，同時具有PSA ＞50 ng/ml 且PSA 倍增時間＜12 個月，或者具有前列腺癌相關(guān)臨床癥狀的患者，可予以單純ADT 治療。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)