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    MicroRNA在肺癌發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中表達(dá)

    2021-03-26 13:55:15耿子昂綜述李雪松審校
    關(guān)鍵詞:調(diào)控肺癌通路

    耿子昂綜述,李雪松審校

    (中國醫(yī)科大學(xué),遼寧 沈陽 110000)

    近年來,由于傳染病的死亡率逐年降低,癌癥已然成為目前最常見的死亡原因之一。肺癌是最常見的惡性腫瘤,受多種內(nèi)外因素影響,現(xiàn)已高居男性癌癥發(fā)病率第一位及女性第二位[1]。近年來,肺癌的發(fā)生率在逐年提高,但是,大部分患者在剛剛罹患時并沒有明顯的臨床癥狀,當(dāng)出現(xiàn)明顯臨床癥狀并就醫(yī)檢查時,往往癌癥已出現(xiàn)惡化或轉(zhuǎn)移[2],導(dǎo)致患者治療效果及預(yù)后不好,直接威脅患者生命。雖然目前依靠影像學(xué)、痰細(xì)胞檢查、病理學(xué)等技術(shù)增加了對肺癌的診斷率,但患者五年生存率仍不容樂觀。MicroRNA是一個大家族,屬于小分子非編碼單鏈RNA,長度平均為22個堿基。成熟MicroRNA通過沉默復(fù)合體,與靶mRNA分子的3’-UTR互補(bǔ)匹配,影響mRNA翻譯或促進(jìn)其降解。已有研究表明,MicroRNA在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。MicroRNA同樣與肺癌的發(fā)生發(fā)展和診斷預(yù)后有著密切聯(lián)系,因此可以通過測定肺癌組織內(nèi)及血清內(nèi)MicroRNA含量診斷肺癌發(fā)生并進(jìn)行分期,確定有無轉(zhuǎn)移,以及預(yù)測治療效果及預(yù)后。本文就MicroRNA表達(dá)水平對肺癌發(fā)生發(fā)展及診斷預(yù)后的最新研究進(jìn)行綜述。

    1 MicroRNA在肺癌發(fā)生發(fā)展中的表達(dá)情況

    1.1 MicroRNA-21

    研究表明,部分蛋白磷酸酶可在某些癌癥中起到重要調(diào)控作用。其中蛋白酪氨酸磷酸酶MEG作為蛋白酪氨酸磷酸酶家族成員之一[3],在肺癌中存在表達(dá)水平降低的情況。通過蛋白質(zhì)印跡法和qRT-PCR技術(shù)測定,MicroRNA-21在肺癌組織中與MEG2成負(fù)相關(guān)。現(xiàn)已證實,蛋白酪氨酸磷酸酶MEG2是MicroRNA-21的直接靶基因。MEG2 3’-UTR上存在MicroRNA-21直接結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)MicroRNA-21表達(dá)水平上升后,會抑制MEG2的表達(dá),進(jìn)而通過下游STATA3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,抑制其凋亡。因此,在肺癌組織中,MicroRNA-21作為促癌因子高表達(dá)[4],對肺癌的發(fā)生發(fā)展起到重要調(diào)控作用,可作為臨床治療靶點(diǎn)進(jìn)行靶向藥的研究。

    1.2 MicroRNA-25

    MicroRNA-25是人染色體7q22.1上MicroRNA-25-101基因簇成員之一 ,已有研究表明MicroRNA-25參與多種腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展調(diào)控。在肺癌組織中,MicroRNA-25表達(dá)水平與MicroRNA-21的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)[5]。與癌旁組織相對照,兩種微小RNA的表達(dá)水平在肺癌組織中表達(dá)顯著增高,且具有統(tǒng)計學(xué)差異。同時,在TNM分期為III或IV期的患者中,MicroRNA-25與MicroRNA-21表達(dá)水平高于TNM分期為I或II期的患者,而與患者個體差異、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等無相關(guān)性。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示,高表達(dá)MicroRNA-25的患者中位生存期縮短,提示其可作為患者治療預(yù)后預(yù)測因子。MicroRNA-25作為一種促癌因子,其機(jī)制可能為抑制G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子3(regulator of G-protein signaling 3,RGS3)蛋白質(zhì)表達(dá)[6]和促進(jìn)F框/WD-40域蛋白7 (F-box and WD repeat domain containing 7,F(xiàn)BXW7)蛋白質(zhì)表達(dá)[7],促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖及運(yùn)動。

    1.3 MicroRNA-99a

    近年來,單克隆靶向藥物被越來越多地應(yīng)用在與化療藥物聯(lián)合治療惡性腫瘤。其中,貝伐單抗的治療效果被證明有效,其與合紫杉醇和順鉑聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌的效果明顯。貝伐單抗是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial-derived growth factor,VEGF)的人源化單克隆抗體,能夠內(nèi)源性競爭并結(jié)合VEGF受體,通過下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖。有研究表明,應(yīng)用貝伐單抗治療的患者,血清中MicroRNA-99a的表達(dá)水平顯著升高[8]。提示,MicroRNA-99a可能在肺癌患者中表達(dá)水平降低,而貝伐單抗通過與VEGF受體結(jié)合,促進(jìn)MicroRNA-99a基因的表達(dá),提高其在血清中的含量,起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡的作用。

    1.4 MicrRNA-101

    通過實時PCR測定,MicroRNA-101在肺癌組織中的表達(dá)量顯著低于癌旁組織[9]。有研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)在癌組織中高表達(dá)[10],在肺癌組織中,MicroRNA-101和CREB蛋白含量呈負(fù)相關(guān)。提示MicroRNA-101可能通過某種途徑抑制CREB蛋白的表達(dá)。實驗證明,MicroRNA-101可通過結(jié)合CREB1的3’-非翻譯區(qū)抑制CREB1的表達(dá)。CREB蛋白的作用機(jī)制為影響肺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期,解除癌細(xì)胞由S期向下一階段變化的限制。在肺癌細(xì)胞中,MicroRNA-101含量降低,對CREB蛋白的抑制作用減弱,增強(qiáng)了CREB蛋白的效應(yīng),使肺癌細(xì)胞增殖。

    1.5 MicroRNA-103

    MicroRNA-103在上皮卵巢癌中起促癌因子作用,其中帽子復(fù)合物在該微小RNA表達(dá)過程中起重要作用[11]。研究表明,在肺癌組織中MicroRNA-103表達(dá)水平下降,同時,Dicer復(fù)合物的表達(dá)水平也下降[12],二者表達(dá)水平在肺癌組織中呈正相關(guān)。Dicer在前體基因轉(zhuǎn)錄為成熟基因過程中起到重要作用,推測在肺癌組織中通過某種機(jī)制,導(dǎo)致Dicer復(fù)合物表達(dá)水平降低,進(jìn)而影響其對MicroRNA-103的修飾,導(dǎo)致MicroRNA-103表達(dá)水平下降。

    1.6 MicroRNA-361-3p

    近年來,circularRNA被實驗證實在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。在非小細(xì)胞肺癌組織中,circularRNA表達(dá)水平升高。有研究表明,circularRNA對MicroRNA起重要調(diào)控作用。其中,circular RNA 100146被證實為作為原癌基因,促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展。實驗結(jié)果表明,circular RNA 100146可通過直接或間接作用上調(diào)MicroRNA-361-3p表達(dá)。熒光分析證實,circularRNA與3種MicroRNA直接結(jié)合,共同在癌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)。同時,circularRNA還通過TRAF3等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,調(diào)控下游蛋白合成,進(jìn)而影響MicroRNA-361-3p的表達(dá)。因此在肺癌組織中MicroRNA-361-3p表達(dá)水平升高。

    1.7 MicroRNA-449a

    MicroRNA-449a是一種可介導(dǎo)多細(xì)胞分化的微小RNA家族。RT-PCR結(jié)果顯示,肺癌組織中MicroRNA-449a表達(dá)水平低于癌旁組織[13]。通過在線預(yù)測軟件,發(fā)現(xiàn)Notch1是MicroRNA-449a的靶基因。已有研究證實Notch信號通路通過增強(qiáng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)肺癌發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),MicroRNA-449a的過表達(dá)會抑制肺癌細(xì)胞從G2期向M期的進(jìn)行[14];通過生物信息學(xué)預(yù)測和雙熒光素酶報告基因測定證實這種抑制效應(yīng)正是通過Notch信號通路介導(dǎo)的。因此,在肺癌組織中MicroRNA-449a的表達(dá)降低,通過Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,使MicroRNA-449a對Notch1的抑制作用降低,促進(jìn)Notch1的表達(dá),促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展。

    1.8 MicroRNA-577

    MicroRNA-577在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展起重要調(diào)控作用。測定結(jié)果顯示,肺癌組織中MicroRNA-577表達(dá)低于癌旁組織,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肺癌組織中其表達(dá)含量低于無轉(zhuǎn)移情況。β-連環(huán)蛋白(β-catenin) 在以往研究中被證實在肺鱗狀細(xì)胞癌內(nèi)高表達(dá)且具有促癌作用[15]。研究表明,過表達(dá)MicroRNA-577 可以抑制β-catenin的表達(dá)。基質(zhì)金屬蛋白酶-7(matrix metalloproteinases-7,MMP-7)是β-catenin的靶基因,β-catenin作為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)MMP-7的表達(dá)[16]。因此,在肺癌組織中MicroRNA-577表達(dá)水平降低,對β-catenin的抑制作用減弱,β-catenin含量升高,促進(jìn)MMP-7表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,促進(jìn)肺癌發(fā)展。

    2 MicroRNA在肺癌轉(zhuǎn)移中的表達(dá)情況

    2.1 MicroRNA-7-5p

    MicroRNA-7-5p是一種調(diào)控細(xì)胞增殖和影響細(xì)胞侵襲力的微小RNA,已被證實參與多種腫瘤細(xì)胞的增殖分化。p21活化激酶(p21-activated kinase,PAK)家族作為一種絲/蘇氨酸激酶,在細(xì)胞周期中參與多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,影響下游分子表達(dá),從而調(diào)控細(xì)胞骨架重構(gòu)、增殖等多方面過程。其中,PKA2被認(rèn)為參與到肺癌組織的發(fā)生發(fā)展中,其作為原癌基因,促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖,并增加其侵襲力及轉(zhuǎn)移活性。實驗結(jié)果表明,在非小細(xì)胞肺癌患者中,MicroRNA-7-5p在癌組織中的表達(dá)低于癌旁組織,且TNM分期越高的患者,表達(dá)水平隨之降低,具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此在肺癌轉(zhuǎn)移中,MicroRNA-7-5p水平可能會降低[17]。其機(jī)制為對PKA2的抑制效應(yīng)削弱,使得PKA2對Raf-1-Bcl-2復(fù)合體的作用加強(qiáng),通過促進(jìn)肺癌細(xì)胞由G0期向G1期發(fā)展,促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。

    2.2 MicroRNA-155

    MicroRNA-155是一個典型的具有多功能的MicroRNA,在已有研究表明,MicroRNA-155可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖過程。在肺癌轉(zhuǎn)移中,向腦部轉(zhuǎn)移是最常發(fā)生的,其機(jī)制可能跟血腦屏障的通透性改變有關(guān)。因有研究表明,MicroRNA-155會對血腦屏障的通透性有一定的影響作用。因此,MicroRNA-155可能在肺癌轉(zhuǎn)移中起重要作用。在參照文獻(xiàn)方法制備的血腦屏障模型上的實驗證明,在缺氧條件下,肺癌內(nèi)熱休克蛋白70(heat shock protein 70,hsp70)表達(dá)增多,促進(jìn)MicroRNA-155含量升高。MicroRNA-155作為影響因子抑制閉合蛋白(occludin protein)表達(dá),該蛋白作為一種緊密連接蛋白,參與血腦屏障的構(gòu)成并維持其通透性。occludin蛋白的減少導(dǎo)致血腦屏障通透性增加[18],對肺癌細(xì)胞穿過血腦屏障而轉(zhuǎn)移至腦中提供了便利條件。因此在肺癌患者中,MicroRNA-155的表達(dá)增多,促進(jìn)肺癌細(xì)胞向腦組織中轉(zhuǎn)移。

    2.3 MicroRNA-433

    研究表明,MicroRNA-433在不同的腫瘤細(xì)胞中通過調(diào)控不同的信號通路,影響腫瘤細(xì)胞的增殖遷移[19]與PKA2相同,PKA4同樣在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要調(diào)控作用[20]。實驗結(jié)果證明,在肺癌組織中,MicroRNA-433的表達(dá)與PKA4的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。在低表達(dá)MicroRNA-433的肺癌細(xì)胞中,其增殖及遷移能力顯著提高,具有統(tǒng)計學(xué)意義[21]。其機(jī)制可能為MicroRNA-433為PKA2的抑制因子,當(dāng)MicroRNA-433表達(dá)降低后,PKA4表達(dá)升高,其下游靶分子LIM結(jié)構(gòu)域激酶(LIM domain kinases 1,LIMK1)蛋白含量增加。LIMK1蛋白通過調(diào)節(jié)蛋白磷酸化,影響細(xì)胞骨架構(gòu)建。因此,MicroRNA-433下降通過對PAK4-LIMK1-Cofilin通路抑制作用降低,增加肺癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

    2.4 MicroRNA-708

    MicroRNA-708是利用MiRNA 微陣列芯片數(shù)據(jù)集所鑒定的在非小細(xì)胞肺癌組織中明顯表達(dá)上調(diào)的MicroRNA之一。已有研究表明,在非小細(xì)胞肺癌組織中,MicroRNA-708的表達(dá)水平增高。然而,根據(jù)實驗結(jié)果證明,MicroRNA-708不僅對肺癌細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用,而且對肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力都有一定的促進(jìn)作用[22]。經(jīng)過雙熒光素酶報告實驗和 QT-PCR相結(jié)合,證實MicroRNA-708可抑制叉頭盒蛋白(forkhead box protein 3,F(xiàn)OXP3)的表達(dá)。FOXP3是一種腫瘤抑制因子,通過誘導(dǎo)p53等通路,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,多種MicroRNA均可調(diào)控FOXP3。MicroRNA-708作為FOXP3的抑制因子,在肺癌組織中表達(dá)升高,對FOXP3抑制作用增強(qiáng),通過PI3K/Akt 等信號通路,增加肺癌細(xì)胞的侵襲力和遷移力,促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移。

    3 MicroRNA對肺癌診斷的臨床意義

    3.1 MicroRNA-19a

    研究表明,MicroRNA-19a在罹患非小細(xì)胞性肺癌患者血清中表達(dá)含量顯著增高[23],具有統(tǒng)計學(xué)意義。MicroRNA-19a屬于MicroRNA-17-92家族成員之一,近年來,該基因家族已被證實為癌基因,在多種腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)。同時,在TNM分期不同的非小細(xì)胞癌中,MicroRNA-19a的表達(dá)水平也不盡相同,在TNM III期和IV期的患者中,該微小RNA表達(dá)水平顯著高于TNM I期和II期的患者[24],且具有統(tǒng)計學(xué)意義,證實其表達(dá)水平與肺癌分期存在密切關(guān)系。目前,組織學(xué)檢查仍為肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn),而血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物,如CEA、CYFRA21-1和NSE等也可用于非小細(xì)胞型肺癌的診斷,但其靈敏性和特異性較差。研究表明,利用ROS曲線分析MicroRNA-19a、CEA、CYFRA21-1及NSE對NSCLC的診斷效能,結(jié)果顯示miR-19a的AUC最大,診斷效能最高。因此,MicroRNA-19a可作為臨床診斷非小細(xì)胞肺癌的重要標(biāo)志物。

    3.2 MicroRNA-31

    研究表明,MicroRNA-31在肺癌患者血清中高表達(dá),然而,其高表達(dá)不僅影響肺癌組織的發(fā)生發(fā)展,還影響肺癌患者的免疫力。因罹患肺癌的患者自身免疫力低下,加之接受放化療,導(dǎo)致患者抵御病原微生物能力降低,易發(fā)生醫(yī)院感染。血清中MicroRNA-31高表達(dá)的患者與其低表達(dá)的患者相比,院內(nèi)呼吸系統(tǒng)感染的發(fā)生率高,其機(jī)制可能與IL-27相關(guān)[25]。

    MicroRNA-31可能與IL-27 964A基因結(jié)合,抑制IL-27 964A基因表達(dá)及轉(zhuǎn)錄,降低IL-27含量。IL-27作為促免疫細(xì)胞活化細(xì)胞因子,增加CD4+T細(xì)胞及NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷性。因此,MicroRNA-31可能通過IL-27途徑,降低免疫細(xì)胞活性,導(dǎo)致肺癌患者產(chǎn)生醫(yī)院感染的概率增加。測定血清內(nèi)Micro-RNA31含量有助于判斷肺癌患者是否發(fā)生院內(nèi)感染。

    3.3 MicroRMA-145

    研究表明,MicroRNA-145在肺癌組織中表達(dá)水平升高,其機(jī)制可能為通過調(diào)控DNA甲基化水平,介導(dǎo)表皮生長因子通路,促進(jìn)肺癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。近年來發(fā)現(xiàn),MicroRNA-145在肺癌患者血清表達(dá)含量同樣升高。通過臨床實驗數(shù)據(jù)測定分析,在罹患非小細(xì)胞肺癌的患者中,血清內(nèi)MicroRNA-145含量升高。同時,在不同TNM分期、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況不同的患者血清中,表達(dá)含量均不相同,具有統(tǒng)計學(xué)意義[26]。TNM III期和IV期的患者血清內(nèi)MicroRMA-145含量高于TNM I期和II期的患者;出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,血清內(nèi)MicroRMA-145含量也高于未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。上述研究結(jié)果提示,MicroRMA-145可作為臨床上診斷非小細(xì)胞肺癌的有效血清學(xué)標(biāo)志物之一,同時可預(yù)測肺癌TNM分期和是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

    3.4 MicroRNA-452

    近年來,越來越多的MicroRNA被證實可以預(yù)測肺癌的發(fā)生發(fā)展,MicroRNA-452也是其中重要的一員。研究發(fā)現(xiàn),MicroRNA-452在不同腫瘤中扮演不同的角色,其既可作為促癌因子,又可作為抑癌因子。在肺癌組織中,MicroRNA-452的表達(dá)含量降低。根據(jù)在不同情況下MicroRNA-452表達(dá)含量的測定,發(fā)現(xiàn)腫瘤惡性程度越高,MicroRNA-452表達(dá)含量越低[27]。其機(jī)制可能為通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞間黏附和細(xì)胞能動性等過程,影響肺癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展和遷移。因此,臨床上可測定肺癌組織內(nèi)MicroRNA-452表達(dá)含量,根據(jù)表達(dá)水平對肺癌分期做出診斷,提高診斷率。

    4 MicroRNA對預(yù)測肺癌治療預(yù)后的意義

    4.1 MicroRNA-20a

    近年來研究發(fā)現(xiàn),MicroRNA-20a不僅在肺癌肺癌組織中異常高表達(dá),同時與患者的預(yù)后關(guān)系非常密切。已有研究證實,MicroRNA-20a在患者血清中含量的高低,與患者的治療效果相關(guān)。在對不同療效的患者測定血清內(nèi)MicroRNA-20a含量時發(fā)現(xiàn),治療效果更好的患者,其MicroRNA-20a降低水平更大;同時,根據(jù)有序logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清內(nèi)MicroRNA-20a含量與患者預(yù)后生存期間存在負(fù)相關(guān)[28]。該實驗結(jié)果提示,MicroRNA-20a可作為血清學(xué)標(biāo)志之一,對肺癌患者的預(yù)后做出預(yù)測。其機(jī)制可能與影響肺癌細(xì)胞糖代謝而影響肺癌發(fā)展。因此,臨床上可將MicroRNA-20a與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測,對肺癌患者的治療效果及預(yù)后情況做出更為準(zhǔn)確的判斷。

    4.2 MicroRNA-130b

    有研究表明,MicroRNA-130b在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展內(nèi)起重要調(diào)控作用,包括胃癌、子宮內(nèi)膜癌、粒細(xì)胞白血病等。近期研究表明,血清內(nèi)MicroRNA-130b含量與肺癌的預(yù)后有密切關(guān)系。研究結(jié)果顯示,治療前MicroRNA-130b表達(dá)水平預(yù)測肺癌患者預(yù)后的特異性和敏感性較高;另外,低表達(dá)MicroRNA-130的患者生存情況明顯優(yōu)于高表達(dá)的患者[29]。該結(jié)果提示,MicroRNA-130b可作為臨床上預(yù)測肺癌患者治療預(yù)后的標(biāo)志物之一。 MicroRNA-130b表達(dá)上調(diào)提示患者預(yù)后不良。其機(jī)制可能是通過Wnt/β-catenin通路,對肺癌細(xì)胞的耐藥性產(chǎn)生影響,進(jìn)而影響患者預(yù)后。

    4.3 MicroRNA-144

    根據(jù)熒光素酶檢測實驗結(jié)果證實,MicroRNA-144可以調(diào)節(jié)其下游靶基因沉默食管癌細(xì)胞泛素樣含PHD和環(huán)指域1(ubiquitin-like containing PHD and RING finger domains 1,UHRF1)表達(dá)。從MicroRNA-144所影響的腫瘤發(fā)生發(fā)展來看,在多數(shù)腫瘤中,MicroRNA-144起抑癌因子的作用,過表達(dá)MicroRNA-144會抑制癌細(xì)胞的增殖,促進(jìn)凋亡。在先前研究中,UHRF1已被證實能夠通過調(diào)控Wnt/β-catenin通路,抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖。因此猜測,MicroRNA-144可能通過UHRF1/Wnt/β-catenin通路,影響肺癌細(xì)胞的增殖。利用TCGA數(shù)據(jù)庫分析,MicroRNA-144在肺癌組織中的表達(dá)明顯低于癌旁組織,并且低表達(dá)UHRF1的患者生存率明顯高于高表達(dá)患者[30]。同時,MicroRNA-144與UHRF1的表達(dá)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。根據(jù)這一實驗結(jié)果可以提出,MicroRNA-144可作為預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后和生存率的有效標(biāo)志物。

    4.4 MicroRNA-146

    單核苷酸多態(tài)性是指在正常的基因組中,僅單個核苷酸由于轉(zhuǎn)換、顛換、缺失或插入等情況發(fā)生的變異而致使的DNA序列多態(tài)性。研究發(fā)現(xiàn)miRNA-146a rs9910164位點(diǎn)上O-to-C的多態(tài)性對BRCA1mRNA 表達(dá)有影響[31]。在肺癌組織中,BRCA1mRNA表達(dá)水平低于癌旁組織,因此有人提出可以將BRCA1mRNA作為肺癌患者的診斷及預(yù)測預(yù)后的標(biāo)志物。但由于種種原因,在臨床上難以實現(xiàn)。因此,有人提出可將MicroRNA-146作為標(biāo)志物代替BRCA1mRNA來對患者進(jìn)行診斷及預(yù)測預(yù)后,此想法基于二者之間存在網(wǎng)絡(luò)調(diào)控關(guān)系。實驗結(jié)果表明,在肺癌組織中,MicroRNA-146表達(dá)含量降低。且表達(dá)含量越低者,其預(yù)后水平越差,具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此,臨床上可利用MicroRNA-146表達(dá)水平來對患者進(jìn)行肺癌診斷和預(yù)后判斷。

    5 結(jié) 語

    自從MicroRNA被發(fā)現(xiàn)與腫瘤有密切關(guān)系以來,研究人員做了許多研究來尋找特定MicroRNA對特定腫瘤的影響關(guān)系。近年來,越來越多的MicroRNA被證實在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要調(diào)控作用,不同的MicroRNA可影響肺癌發(fā)生的不同階段。有的可以作為促癌因子促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖;有的可以作為抑癌因子促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡。有的可以作為增強(qiáng)因子增加肺癌細(xì)胞的侵襲力和遷移力 ,促進(jìn)肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移;有的可以作為預(yù)測因子,在肺癌的診斷和預(yù)后判斷起到重要作用。通過本文的綜述,我們可以看出,不同的MicroRNA在影響肺癌細(xì)胞的各個方面是通過不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實現(xiàn)的。如MicroRNA-449a調(diào)控NOTCH通路,MicroRNA-708調(diào)控FOXP3通路等等。亦或是同一類型通路,也可由不同的MicroRNA調(diào)控,如PKA通路家族既受到MicroRNA-433 的調(diào)控,又受到MicroRNA-7-5p的調(diào)控;Wnt/β-catenin通路既受到MicroRNA-130b的調(diào)控,又受到MicroRNA-144的調(diào)控。這些不同的MicroRNA和不同的信號通路組成了一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),對肺癌細(xì)胞的命運(yùn)決定起著精細(xì)的調(diào)控作用。但由于一些MicroRNA的特異性不是很高,可能在其他類型的腫瘤中依舊起調(diào)控作用,因此,多種MicroRNA的聯(lián)合檢測可提高肺癌的診斷率。未來可以在這個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)里面,尋找更為精細(xì)特異性的調(diào)控通路,使得在肺癌的診斷、治療及預(yù)后判斷方面可以更加的準(zhǔn)確。提高肺癌患者的治療效果和生存率。

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