阿達(dá)木單抗治療非感染性葡萄膜炎研究進(jìn)展

張傳宏，胡淑嫻，潘燕婷，李玉婷，薛黎萍

0引言

葡萄膜炎(uveitis)是一組累及葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管及玻璃體的炎癥反應(yīng)性疾病，常見(jiàn)于青壯年，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，診斷及治療棘手，占致盲性眼病5%～10%，約35%的患者存在視力損害[1-2]。根據(jù)病因分類可將葡萄膜炎分為感染性葡萄膜炎、非感染性葡萄膜炎，其中以非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis，NIU)為最常見(jiàn)類型，約占41%～55%[2-3]。NIU致病機(jī)制復(fù)雜，自身免疫性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致眼免疫微環(huán)境的穩(wěn)定被破壞，是引起NIU發(fā)生及加重的重要機(jī)制[4]。

葡萄膜炎的主要治療方法是皮質(zhì)類固醇，然而，某些特定類型的NIU，尤其是難治性葡萄膜炎，對(duì)皮質(zhì)類激素治療應(yīng)答不佳。FOCUS(Fundamentals of Care for Uveitis)指南[5]推薦以下3類NIU患者可啟用生物制劑：(1)傳統(tǒng)治療失敗：經(jīng)系統(tǒng)性激素或非生物制劑類免疫調(diào)節(jié)劑治療病情控制不佳者；(2)需節(jié)制使用激素、激素禁忌或不耐受：激素用量≥30mg/d或0.5mg/kg病情仍處于活動(dòng)狀態(tài)者；激素減量至7～10mg/d葡萄膜炎復(fù)發(fā)者；(3)重癥患者：持續(xù)或嚴(yán)重炎癥者(包括視力受損、雙側(cè)病變、玻璃體混濁、黃斑或視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜血管炎癥、黃斑水腫、滲出性視網(wǎng)膜脫離等)、需預(yù)防可能損傷視力的眼部并發(fā)癥患者。已有臨床研究證實(shí)生物制劑腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)抑制劑(TNFi)阿達(dá)木單抗(Adalimumab，ADA)在控制NIU疾病活動(dòng)、維持緩解中具有顯著優(yōu)勢(shì)，TNF-α是葡萄膜炎發(fā)展中關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子，抑制TNF-α表達(dá)有利于NIU的炎癥控制，為NIU的治療提供了更優(yōu)選擇[6]。ADA[7-8]是首個(gè)被FDA(Food and Drug Administration)批準(zhǔn)的全人源化抗TNF-α重組免疫γ球蛋白單克隆抗體，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)、強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)、克羅恩病(Crohn’s disease，CD)、葡萄膜炎等15類免疫介導(dǎo)相關(guān)疾病。2020-03-24我國(guó)正式批準(zhǔn)其可用于治療對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答不充分、需節(jié)制使用糖皮質(zhì)激素或不宜進(jìn)行皮質(zhì)激素治療的成人非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎及全葡萄膜炎。本文就ADA治療NIU的作用機(jī)制、有效性及安全性等臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ADA治療NIU的作用機(jī)制及藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1.1ADA治療NIU的作用機(jī)制TNF-α是由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子，參與炎癥和免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，包括跨膜型TNF-α(tmTNF-α)及分泌型TNF-α(sTNF-α)。其存在兩種細(xì)胞受體TNFR-1(P55)與TNFR-2(P75)，TNFR-1為可溶性受體，幾乎表達(dá)于所有細(xì)胞的細(xì)胞膜，被認(rèn)為參與促凋亡途徑和炎癥反應(yīng)，而TNFR-2是一種膜結(jié)合型受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，通?？烧T導(dǎo)產(chǎn)生并優(yōu)先表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞及造血細(xì)胞[9]，TNF-α與受體結(jié)合可誘導(dǎo)活化炎癥細(xì)胞，促進(jìn)其分泌趨化因子、上調(diào)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ類、Ⅱ類分子及黏附因子表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，促進(jìn)白細(xì)胞遷移和細(xì)胞凋亡，激活中性粒細(xì)胞在眼內(nèi)聚集及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，增加血-視網(wǎng)膜屏障通透性。正常情況下，適量TNF-α對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用，但過(guò)量TNF-α則對(duì)機(jī)體產(chǎn)生免疫損傷反應(yīng)，從而在眼部引發(fā)葡萄膜炎等自身免疫病理?yè)p傷[10]。TNF-α在葡萄膜炎發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵促炎因子作用，活動(dòng)期葡萄膜炎患者房水及血清TNF-α上調(diào)，病情緩解期TNF-α水平下降。在葡萄膜炎實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型的玻璃體中TNF-α水平亦升高。因此，抑制TNF-α的過(guò)度表達(dá)從而抑制免疫炎癥反應(yīng)是治療NIU的有效途徑[11-13]。

ADA治療NIU的主要作用機(jī)制：(1)中和作用：ADA與sTNF-α、tmTNF-α結(jié)合，直接阻斷TNF-α與TNFR-1、TNFR-2結(jié)合，從而抑制其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻止免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生[14]；(2)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)：ADA與tmTNF-α結(jié)合后其Fc片段與細(xì)胞表面IgG1 Fc受體結(jié)合，誘導(dǎo)NK細(xì)胞分泌顆粒酶及穿孔素，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡[15]；(3)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)：ADA與TNF-α結(jié)合后其Fc段CH2結(jié)構(gòu)域暴露，與C1q結(jié)合構(gòu)象改變，通過(guò)補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑形成攻膜復(fù)合物，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡[15]；(4)反向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：ADA與tmTNF-α結(jié)合后，細(xì)胞發(fā)生反向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，酪蛋白激酶Ⅰ介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域2、5、27位的絲氨酸殘基磷酸化，激活下游MAPK-JUNK通路，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)[16]。

1.2ADA的藥物代謝動(dòng)力學(xué)ADA以皮下注射方式給藥，成人首次負(fù)荷劑量80mg，1wk后皮下注射40mg，此后每2wk皮下注射40mg。2歲以上兒童標(biāo)準(zhǔn)劑量為：體質(zhì)量<30kg者每2wk 20mg，體質(zhì)量≥30kg者每2wk 40mg[17]。健康成人單次注射40mg后，達(dá)峰濃度和達(dá)峰時(shí)間分別為4.7±1.6μg/mL和131±56h，平均半衰期2wk(10～20d)，絕對(duì)生物利用度平均64%[18]。ADA清除率為12mL/h，其在體內(nèi)受血清蛋白量、ADA抗體(anti-ADA antibodies，AAA)形成[19]、聯(lián)用其他免疫抑制劑等影響，AAA的存在決定了ADA在體內(nèi)有更高的清除率，使血中ADA濃度降低，隨著年齡增加(40～75歲)清除率逐漸減低。若患者無(wú)AAA而血清藥物濃度減低，可考慮增加劑量或縮短間隔時(shí)間[20]。0.5～10mg/kg劑量范圍內(nèi)，單次注射ADA呈線性藥動(dòng)學(xué)特征，濃度呈劑量依賴性。Martín-Varillas等[21]提出ADA優(yōu)化治療方案，進(jìn)行12mo足量(每2wk皮下注射40mg)ADA治療維持至少3～6mo緩解期，之后延長(zhǎng)給藥間隔為每3wk皮下注射40mg、每4wk皮下注射40mg，每階段至少維持3mo緩解期，當(dāng)給藥間隔延長(zhǎng)至每6wk皮下注射40mg眼部仍無(wú)炎癥活動(dòng)，則建議停止ADA治療，若NIU復(fù)發(fā)，則重啟每2wk皮下注射40mg初始治療方案。一項(xiàng)Meta分析表明，約26%和21%患者使用每2wk皮下注射40mg方案未達(dá)短期(≤6mo)及長(zhǎng)期(≥12mo)疾病靜止?fàn)顟B(tài)，提出對(duì)于每2wk給藥治療失敗的患者，采用每周給藥的升級(jí)方案可獲得更好的眼部炎癥控制[22]。

2 ADA在NIU中的臨床研究

2.1ADA在NIU中的應(yīng)用VISUAL研究[11-13，23]是評(píng)價(jià)ADA治療成人NIU的Ⅲ期臨床試驗(yàn)系列研究。VISUAL-Ⅰ、VISUAL-Ⅱ試驗(yàn)旨在評(píng)估ADA在成人活動(dòng)性及非活動(dòng)性非感染性中間、后及全葡萄膜炎患者中的療效及安全性，主要觀察終點(diǎn)為治療失敗時(shí)間(time of treatment failure，TTF)。VISUAL-Ⅰ研究[11]納入活動(dòng)性NIU患者217例，按1∶1比例隨機(jī)分為Humira?組和安慰劑組，Humira?組111例患者接受首劑皮下注射80mg，以后每2wk皮下注射40mg，所有患者初始均接受激素治療，并在15wk內(nèi)逐漸減量，該研究中治療失敗[treatment failure，TF，任一眼滿足以下任一條件：新出現(xiàn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管病變；前房細(xì)胞或玻璃體混濁分級(jí)未下降至0.5+或以下；最佳矯正視力(BCVA)降低大于15個(gè)字符]的中位時(shí)間由安慰劑組的13wk延長(zhǎng)至Humira?組的24wk，與安慰劑組相比，Humira?組在活動(dòng)性NIU治療中發(fā)生TF的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR=0.50，95%CI0.36～0.70，P<0.001)，但不良事件(AE，1052.4/100PYvs971.7/100PY)和嚴(yán)重不良事件(sAE，28.8/100PYvs13.6/100PY)的報(bào)告更為頻繁， 其中，最常見(jiàn)的不良事件是注射部位反應(yīng)，而兩組的嚴(yán)重感染發(fā)生率相似。VISUAL-Ⅱ[12]研究中，安慰劑組55%(61/111)出現(xiàn)TF，TF中位時(shí)間8.3mo，而Humira?組中位時(shí)間無(wú)法估算(>18mo)，僅39%發(fā)生TF，50%以上患者未發(fā)生TF(>18mo)(HR=0.57，95%CI0.39～0.84，P=0.004)。一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的擴(kuò)展研究VISUAL-Ⅲ[13]評(píng)估在符合TF標(biāo)準(zhǔn)或完成VISUAL-Ⅰ、VISUAL-Ⅱ研究但無(wú)TF的371例患者中Humira?的安全性及療效，在研究開(kāi)始時(shí)接受Humira?治療的活動(dòng)性NIU患者平均BCVA(LogMAR)從第0wk 0.27到第78wk 0.14，平均糖皮質(zhì)激素用量從13.6mg/d減至2.6mg/d。研究表明，ADA可使活動(dòng)性NIU患者達(dá)疾病靜止?fàn)顟B(tài)，提高BCVA，同時(shí)減少全身皮質(zhì)激素用量，可使非活動(dòng)性NIU患者持續(xù)處于靜止?fàn)顟B(tài)且不增加激素用量?；谏鲜鲅芯?，Humira?獲批成為目前我國(guó)首個(gè)也是唯一一個(gè)治療成人中間、后及全葡萄膜炎的生物制劑。

2.2ADA在特定類型NIU中的應(yīng)用有證據(jù)表明，ADA在控制葡萄膜炎方面中度或高度有效，可顯著降低平均皮質(zhì)類激素和免疫抑制劑劑量。有專家認(rèn)為ADA是治療JIA相關(guān)葡萄膜炎(JIA-U)、AS和多種病因的葡萄膜炎[如結(jié)節(jié)病、Behcet病(BD)、Vogt-Koyanagi-Harada(VKH)綜合征]的首選TNFi藥物，甚至可作為在其他TNFi治療失敗后的轉(zhuǎn)換治療方案[24-25]。

2.2.1Behcet病BD是一種慢性復(fù)發(fā)性血管炎性疾病，全身各器官系統(tǒng)均可受累，主要特征為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病損及葡萄膜炎[26]。Behcet病相關(guān)葡萄膜炎(Behcet’s disease uveitis，BDU)是BD眼部受累最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，40%～60%合并全葡萄膜炎[27]。在BDU患者中60%～80%為成人發(fā)病，30%為兒童發(fā)病[28]。疾病活動(dòng)期血清及房水中TNF濃度升高[29]，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)ADA在難治性BDU的眼部炎癥控制、視力改善及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面有明顯優(yōu)勢(shì)[21，26-27，30]。

Fabiani等[27]對(duì)接受ADA治療的患者40例66眼進(jìn)行多中心回顧性研究，在3mo隨訪中，85%(34/40)患者對(duì)ADA產(chǎn)生應(yīng)答，與基線值相比，接受ADA治療12mo后患者BCVA明顯改善(7.4±2.9vs8.5±2.1，P=0.03)，黃斑中心凹厚度(CMT)平均減少27.27±42.8μm(P=0.006)，眼底視網(wǎng)膜血管病變患者數(shù)由基線值55%(22/40)降至2.5%(1/40)，表明ADA對(duì)治療BDU高效、安全，可長(zhǎng)期穩(wěn)定控制眼部炎癥，并且可明顯改善視力。有研究對(duì)使用ADA治療的5例10眼兒童或青少年BDU患者進(jìn)行回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，在12mo時(shí)90%(9/10)疾病靜止，24mo內(nèi)每人每年復(fù)發(fā)次數(shù)由5次減少至0.2次，炎癥完全緩解平均時(shí)間為3.4wk[28]，該研究中未觀察到與ADA相關(guān)的不良反應(yīng)。Atienza-Mateo等[31]對(duì)比ADA與英夫利昔單抗(IFX)治療177例316眼難治性BDU患者的療效，其中103例患者在第0、2、6wk靜脈注射IFX，此后采取每4～8wk靜脈注射IFX 3～5mg/kg，74例患者每2wk皮下注射ADA 40mg，兩組患者前房炎癥明顯改善(ADA92.31%，IFX 78.18%，P=0.006)，BCVA有效提高，在ADA組藥物保留率更高(ADA 95.24%，IFX 84.95%)，而CMT及眼底視網(wǎng)膜血管病變組間無(wú)明顯差異，雖然ADA及IFX對(duì)難治性BDU均有效，但在隨訪1a后發(fā)現(xiàn)ADA在控制炎癥、提高BCVA方面療效更佳。

2.2.2JIA相關(guān)葡萄膜炎JIA是兒童最常見(jiàn)的風(fēng)濕免疫性疾病，JIA-U是最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，發(fā)生率為4%～38%[32]，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)主要與臨床類型、類風(fēng)濕因子(RF)、抗核抗體(ANA)、發(fā)病年齡(<7歲或≥7歲)和病程(≤4a或>4a)相關(guān)[33-34]，病程初期多臨床表現(xiàn)輕微或無(wú)癥狀。對(duì)于任何NIU兒童患者，均應(yīng)詳細(xì)評(píng)估是否存在潛在的系統(tǒng)性疾病。JIA-U治療以局部皮質(zhì)激素-全身免疫抑制治療-生物制劑逐級(jí)升級(jí)。生物制劑TNFi應(yīng)選擇單抗類藥物，推薦順序?yàn)椋篈DA>IFX>戈利木單抗(GOL)。在某些特定類型NIU中，如BDU、JIA-U等，ADA效果強(qiáng)于IFX。

SYCAMORE試驗(yàn)[32]是一項(xiàng)多中心、前瞻性、安慰劑對(duì)照研究，評(píng)估ADA聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)在2歲及以上JIA-U兒童及青少年中的有效性及安全性，將使用MTX治療的患者90例按2∶1隨機(jī)分配到ADA組(根據(jù)體質(zhì)量每2wk皮下注射ADA 20mg或40mg)及安慰劑組，結(jié)果顯示聯(lián)用ADA可使治療失敗率較安慰劑組降低50%以上(27%vs60%)，有效延長(zhǎng)TTF，減少治療失敗風(fēng)險(xiǎn)及皮質(zhì)激素用量。Horton等[35]對(duì)參加SYCAMORE研究的患者28例進(jìn)行5a隨訪，以評(píng)估ADA的長(zhǎng)期安全性，對(duì)于多數(shù)兒童來(lái)說(shuō)，藥物誘導(dǎo)的JIA-U緩解期在治療1～2a后停用ADA時(shí)并沒(méi)有得到持續(xù)，11例患者因NIU復(fù)發(fā)而重新啟用ADA。另一項(xiàng)研究顯示，部分患者停用ADA后3～7mo內(nèi)葡萄膜炎復(fù)發(fā)，恢復(fù)治療后炎癥逐漸減輕，并可通過(guò)調(diào)整給藥劑量和注射間隔以進(jìn)一步改善炎癥的控制[36]。Cecchin等[37]對(duì)比研究ADA與IFX在154例JIA-U患者中的治療效果，95例患者采用ADA治療，59例采用IFX治療，其中69例(44.8%)患者實(shí)現(xiàn)臨床緩解，與IFX的緩解率(20.3%)相比，ADA的緩解率(60.0%)顯著優(yōu)于前者(P<0.001)。多項(xiàng)前瞻性及回顧性研究表明≥75%的JIA-U患者在ADA治療4～12wk后炎癥可顯著減輕[32，37-39]。

2.2.3VKH綜合征VKH綜合征是一種雙眼肉芽腫性全葡萄膜炎，眼前節(jié)發(fā)展為肉芽腫性炎癥，后段可表現(xiàn)為滲出性視網(wǎng)膜脫離、視盤黃斑水腫等特征，常伴有神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)耳、皮膚毛發(fā)改變。VKH病是特殊類型NIU中常見(jiàn)的葡萄膜炎類型，約占20.6%[40]。炎癥反應(yīng)復(fù)發(fā)與視力預(yù)后及遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有顯著相關(guān)性[41]，糖皮質(zhì)激素為其首選藥物，但對(duì)激素治療無(wú)效、不能耐受的難治性慢性復(fù)發(fā)患者，生物制劑TNFi是控制眼部炎癥的另一選擇。

Couto等[42]對(duì)VKH綜合征患者14例28眼的回顧性研究中證實(shí)了ADA的有效性，眼部活動(dòng)性炎癥數(shù)量由基線時(shí)的13例下降至使用ADA 6mo后的5例，炎癥分級(jí)由2下降至0；皮質(zhì)激素中位劑量從起始時(shí)的20mg降至6mo時(shí)的4mg；視力<0.4在治療開(kāi)始時(shí)為7眼，而ADA治療6mo后僅為3眼，研究者認(rèn)為ADA可能是控制炎癥、減少口服激素劑量的安全有效的治療選擇，可以作為VKH患者的常規(guī)免疫抑制治療。對(duì)于使用IFX應(yīng)答不充分的難治性VKH患者啟用ADA治療后，病情可達(dá)到完全臨床緩解[25]，ADA可作為其他TNFi治療失敗后的替換治療方案。

3 ADA的不良反應(yīng)

Burmester等[43]報(bào)道了ADA迄今為止最大的臨床試驗(yàn)安全性分析，其中包括NIU患者464例，ADA最主要的不良反應(yīng)是感染，約占4.1/100PY，其次是繼發(fā)惡性腫瘤(0.7/100PY)，其他還包括機(jī)會(huì)性感染(0.4/100PY)、肺結(jié)核(0.4/100PY)、脫髓鞘疾病(0.3/100PY)等，因不良事件死亡占0.6/100PY。局部有注射相關(guān)副作用如局部紅斑、特應(yīng)性皮炎、感染等。與一般人群相比，接受ADA治療的患者死亡率并無(wú)增加。VISUAL-Ⅰ[11]研究中，ADA組28例(44.9/100PY)出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，因不良事件停藥者在ADA組更為常見(jiàn)，包括脈絡(luò)膜新生血管、視物模糊、視力下降、疲勞、不適及自殺意念等，約占20.8/100PY，該研究還報(bào)告了18例(28.8/100PY)sAE，包括2例癌癥(胃腸道類癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤各1例)，其他還包括活動(dòng)性及潛伏性結(jié)核、脫髓鞘病變等；其中3例(2.7/100PY)檢測(cè)到AAA，TTF分別為16、44、48wk，107例未檢測(cè)到AAA的患者TTF中位時(shí)間為24wk。由于ADA為全人源單克隆抗體，因此發(fā)生自身免疫抗體和嚴(yán)重的免疫反應(yīng)的機(jī)會(huì)較小，治療期間可通過(guò)監(jiān)測(cè)血清藥物濃度及AAA形成等調(diào)整給藥方案。ADA常見(jiàn)的注射部位局部反應(yīng)可給予抗組胺藥并外用糖皮質(zhì)激素得到改善。對(duì)比ADA與IFX在控制NIU復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)出相似療效，且兩者的副作用發(fā)生率無(wú)顯著差異[44]。Cecchin等[37]發(fā)現(xiàn)ADA與IFX均可使并發(fā)癥數(shù)量減少，但ADA降低更多。

4結(jié)語(yǔ)

ADA已被證實(shí)對(duì)于復(fù)發(fā)難治性葡萄膜炎在緩解患者眼部炎癥，改善BCVA、減少皮質(zhì)激素用量、延長(zhǎng)治療失敗時(shí)間及降低治療失敗率等方面作用良好，可作為其他藥物控制不佳的替代治療方案。目前我國(guó)僅批準(zhǔn)其用于治療成人中間、后及全葡萄膜炎，但已有研究表明ADA對(duì)于兒童難治性前葡萄膜炎亦具有顯著療效。其臨床研究數(shù)據(jù)有限，不良反應(yīng)及并發(fā)癥不容忽視，在使用ADA治療期間，需監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的不良事件，而長(zhǎng)期安全性及個(gè)體化用藥方案尚有待進(jìn)一步觀察研究。