先天性膜性白內障臨床研究進展

孫莉堯，劉 平，葛紅巖

0引言

在出生前后即存在或出生后逐漸形成的先天遺傳或發(fā)育障礙的白內障，被稱為先天性白內障(congenital cataract)[1-2]。先天性白內障是導致兒童盲的主要原因之一，流行病學調查結果顯示，全球范圍內先天性白內障的發(fā)病率為1.91～4.24[3]，和全球其他地區(qū)相比亞洲地區(qū)先天性白內障發(fā)病率最高[3]。世界衛(wèi)生組織發(fā)起“視覺2020，全球行動消滅可避免盲，享有看見的權利”行動，旨在到2020年在全球范圍內消滅可避免盲。我國政府承諾，2020年以前，在我國根除可避免盲，包括白內障、沙眼、河盲、兒童盲及低視力與屈光不正。與年齡相關性白內障相比，雖然先天性白內障相對罕見，但先天性白內障往往會在兒童視覺系統(tǒng)發(fā)育的敏感時期，改變兒童接收視覺信息的質量，并導致不可逆的視覺缺陷。由于先天性白內障給社會帶來巨大負擔，因此先天性白內障的管理仍是“視覺2020”行動的主要任務之一。

按照先天性白內障混濁的部位、形態(tài)和程度不同，可以將先天性白內障分為多種類型，即板層白內障[4]、核性白內障[5]、全白內障[6]、粉塵狀白內障[7]、極性白內障[8]、縫性白內障[9]、點狀白內障[10]、盤狀白內障[11]和珊瑚狀白內障[12]等。其中，先天性膜性白內障(membranous cataract)是先天性白內障的一種罕見特殊類型。目前，國內外關于先天性膜性白內障的研究報道較少，且多為個案報道，對于先天性膜性白內障的致病基因及發(fā)病機制尚無深入研究。本文將針對先天性膜性白內障的臨床特點、發(fā)病機制及治療方法等方面做一綜述。

1臨床特點

先天性膜性白內障是一種特殊罕見的先天性白內障，由Von Ammon[13]首次報道于1833年，隨后曾被多位研究學者以不同名稱報道。Hess[14]曾以“全白內障”的名稱報道先天性膜性白內障，隨后Duke-Elder[15]將其命名為先天性膜性白內障。晶狀體纖維在母體內發(fā)生退行性變，皮質逐漸被吸收，形成先天性膜性白內障[16]。先天性膜性白內障臨床表現(xiàn)為瞳孔區(qū)可見致密的灰白色機化膜和薄的纖維性晶狀體，機化膜表面不規(guī)則，可有點彩樣反光，有時可看到睫狀突黏連于膜表面，或有血管長入[16]。致密的灰白色機化膜由融合在一起的前、后囊膜和退化的晶狀體上皮及纖維組織組成[17-18]。隨著先天性膜性白內障病程的發(fā)展，后期可表現(xiàn)為先天性無晶狀體，這是因為晶狀體后囊膜的破裂加速晶狀體皮質的吸收所致[16-17]。由于先天性膜性白內障的臨床表現(xiàn)與白內障手術后形成的后發(fā)性白內障類似，但先天性膜性白內障無屈光能力，因此先天性膜性白內障也被稱為假性無晶狀體[19]。

臨床上先天性膜性白內障患者并不多見，且以散發(fā)病例居多。先天性膜性白內障常合并多種其他異常，包括眼部異常和全身系統(tǒng)性疾病。眼部異常如青光眼、視網膜脫離、眼前節(jié)異常、玻璃體動脈或晶狀體血管膜持續(xù)存在、小眼畸形等[20-21]。1954年，Agarwal等[22]報告的1例40歲女性雙眼先天性膜性白內障合并含牙囊腫和多發(fā)性脂肪瘤病例。2007年，Song等[20]報告的1例36歲男性雙眼先天性膜性白內障病例，該患者同時合并雙眼孔源性視網膜脫離。2010年，Zhang等[21]報告的1例15歲男性右眼先天性膜性白內障病例，在行超聲乳化吸除術中發(fā)現(xiàn)該患者同時伴有永存玻璃體動脈(persistent fetal vasculature，PFV)。除合并其他異常外，先天性膜性白內障也可以單獨發(fā)病，2012年，Gatzioufas等[18]報告的1例39歲女性左眼先天性膜性白內障病例，患者僅表現(xiàn)為左眼先天性膜性白內障。眼前段光學相干斷層掃描(anterior segment optical coherence tomography，AS-OCT)顯示該患者的晶狀體前囊在睫狀突水平明顯增厚和變形。也有學者認為，膜性白內障常發(fā)生于晶狀體破裂和晶狀體丟失后，是嚴重白內障過程的終末階段，Prasher[23]報告了1例57歲男性被網球擊傷數(shù)年后表現(xiàn)出右眼膜性白內障，伴有深前房，虹膜震顫，眼底視盤略蒼白。

由于多數(shù)先天性膜性白內障病例都是散在發(fā)病，鮮有家族性、遺傳性發(fā)病，近年關于先天性膜性白內障家系的報告就更少了。張晨明等[24]于2007年報告了1例雙眼先天性膜性白內障病例，在對其家系調查時發(fā)現(xiàn)，該家系的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，患者父親也患有雙眼先天性膜性白內障，患者曾祖母、祖母、姨祖母和叔叔均患有雙眼先天性白內障。Butt等[25]也于2007年報告了1個近親結婚的常染色體隱性遺傳的巴基斯坦先天性膜性白內障家系，患者合并角膜混濁、小角膜和眼球震顫。隨后，2009年袁芳等[26]報告了1個四代20例先天性膜性白內障家系。家系中患者瞳孔區(qū)未觀察到正常晶狀體結構，右眼僅觀察到纖維化晶狀體膜，左眼瞳孔散大后可觀察到周邊少量殘存的晶狀體皮質。2013年劉奕志團隊報道了在1個四代22例先天性膜性白內障家系，家系中患者表現(xiàn)為先天性膜性白內障，由于患者的晶狀體囊膜破裂，隨著年齡的增長，晶狀體皮質逐漸被吸收[17]，超過50歲，晶狀體皮質可以被完全吸收。Vidya等[27]在2018年報道了1個先天性膜性白內障家系，患者表現(xiàn)為雙眼先天性膜性白內障合并厚前囊膜斑塊，同時伴有雙眼小眼畸形、小角膜。

2臨床分類

長期以來，由于先天性膜性白內障并未建立系統(tǒng)的臨床分類。有學者根據超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM)成像和手術顯微鏡(operating microscope，OM)圖像分別建立先天性膜性白內障的臨床分類和亞型[28]。根據UBM成像結果，將先天性膜性白內障分為五類：(1)晶狀體增厚，呈披薩形；(2)晶狀體呈線形；(3)晶狀體呈飛碟形；(4)：晶狀體呈啞鈴形；(5)晶狀體呈梭形[28]。根據OM圖像結果，可將先天性膜性白內障分為OM-1～5型：OM-1型：晶狀體核和皮質部分被吸收；OM-2型：晶狀體核和皮質絕大部分被吸收消失，晶狀體前后囊膜緊密地附著在瞳孔中心；OM-3型：晶狀體核和皮質完全被吸收，晶狀體堅硬致密；OM-4型：晶狀體含有少量血管，周圍是透明的，可以看到紅色的眼底反射；OM-5型：晶狀體含有許多血管，通過OM無法觀察紅色的眼底反射[28]。

3發(fā)病機制

由于先天性膜性白內障相對罕見，關于先天性膜性白內障發(fā)病機制的研究相對更少。目前關于先天性膜性白內障的發(fā)病機制尚不明確，但已有很多假設猜想被提出來。

3.1遺傳因素約1/3的先天性白內障具有遺傳性[29-30]，且約45%的基因突變被定位于晶狀體蛋白基因，約16%的基因突變位于縫隙連接蛋白基因，約12%的基因突變位于各種生長因子或轉錄因子基因；少數(shù)基因突變位于各種不同功能的基因，包括中間絲蛋白基因、膜蛋白基因等[31-33]。

目前關于先天性膜性白內障遺傳因素的研究很少，僅有5篇文獻報道，其中僅有3篇文獻明確了先天性膜性白內障的致病基因，包括轉錄因子叉頭框E3(forkhead box E3，F(xiàn)OXE3)[34]、βB2晶狀體蛋白(crystallin beta B2，CRYBB2)[17]和縫隙連接蛋白α3(gap junction protein alpha 3，GJA3)基因[27]。

FOXE3基因編碼一個具有叉頭/翼螺旋結構域的轉錄因子，其在晶狀體和眼前段的發(fā)育過程中起至關重要的調控作用[35]。在眼部，F(xiàn)OXE3基因異常可導致先天性無晶狀體眼、小眼畸形、Peters異常等。Butt等[25]將1個先天性膜性白內障家系的疾病位點初步定位在D1S2729和D1S2890微衛(wèi)星標記的20.80Mb內。隨后該團隊確定其致病基因為FOXE3，編碼區(qū)第351位點C>G(c.351C>G)，導致氨基酸序列117位點上天冬酰胺(asparagine，Asn)替換為賴氨酸(lysine，Lys)(p.Asn117Lys)[34]。

CRYBB2基因編碼的CRYBB2蛋白是晶狀體中最主要的β晶狀體蛋白，CRYBB2基因突變與多種類型的先天性白內障有關，包括核性白內障[31]、點狀白內障[36]等。劉奕志團隊發(fā)現(xiàn)CRYBB2基因的一個已知突變，核酸序列453位點上G>C(c.453G>C)，導致氨基酸序列151位點上色氨酸(tryptophane，Trp)替換為半胱氨酸(cysteine，Cys)(p.Trp151Cys)。突變的CRYBB2蛋白聚集在晶狀體上皮細胞HLE B-3的細胞核和核周區(qū)域，推測該突變可能損害了CRYBB2蛋白的可溶性和功能，導致先天性膜性白內障的發(fā)生[17]。

GJA3基因編碼的縫隙連接蛋白46(connexin 46，CX46)在晶狀體纖維分化時高表達[37]。GJA3基因的突變可以導致不同類型的先天性白內障，包括板層白內障[38]、核性白內障[39]等。最近，Vidya等[27]確定1個先天性膜性白內障家系的致病性基因突變?yōu)镚JA3基因的一個新的雜合突變，即核酸序列92位點T>A(c.92G>A)，導致氨基酸序列31位點異亮氨酸(isoleucine，Ile)替換為Asn(p.Ile31Asn)。

袁芳等[26]通過微衛(wèi)星基因型分析、等位基因共享與連鎖分析確定1個先天性膜性白內障家系致病基因位于22q11.2-q12.1的2.4Mb范圍內。但該范圍內已知的先天性白內障致病基因(CRYBB1、CRYBB2、CRYBB3和CRYBA4)均未檢測到基因突變。因此，提示在該范圍內很可能存在新的膜性先天性白內障致病基因。關于該病例致病基因目前尚無后續(xù)研究報道。

3.2胚胎期晶狀體發(fā)育異常導致胚胎期晶狀體發(fā)育過程中基因突變或染色體異常的任何因素都可以導致先天性白內障[40]。先天性膜性白內障的晶狀體纖維在母體內發(fā)生退行性變[16]，因此，胚胎期晶狀體發(fā)育異?？赡芤鹣忍煨阅ば园變日稀Ｄ壳耙褕蟮赖南忍煨阅ば园變日现虏⌒曰蛴蠪OXE3、CRYBB2和GJA3基因，這些基因的表達異常均可引起晶狀體發(fā)育異常和白內障[35，41-43]。因此，可以推斷在胚胎期晶狀體發(fā)育過程中，晶狀體囊泡與表面外胚層分離失敗或玻璃體動脈和晶狀體血管膜的持續(xù)存在，可能導致晶狀體囊膜破裂和皮質的進一步吸收，最終形成先天性無晶狀體[17，20]。

3.3表皮生長因子和成纖維細胞生長因子的刺激作用表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)和成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)是晶狀體上皮細胞增殖的重要調節(jié)因子[44-45]，F(xiàn)GF還參與晶狀體囊泡的誘導和晶狀體纖維細胞的分化過程[45-47]。有研究發(fā)現(xiàn)，先天性膜性白內障患者的房水中EGF和FGF表達升高。蘇木精曙紅(hematoxylin and eosin，HE)染色結果顯示患者的晶狀體上皮細胞轉化為活躍的肌成纖維細胞，形成膠原層纖維基質[18]。因此，推測可能存在著某些原發(fā)性先天性異常，如晶狀體血管膜的持續(xù)殘留，或玻璃體動脈合并潛在的晶狀體囊膜破裂，甚至亞臨床創(chuàng)傷導致晶狀體囊膜小裂口，可能使晶狀體上皮暴露于高水平的EGF和FGF環(huán)境中，刺激晶狀體上皮細胞明顯增殖，導致晶狀體囊膜嚴重收縮，形成先天性膜性白內障。

3.4母體感染若妊娠期前3mo感染風疹病毒，約50%的胎兒出現(xiàn)先天異常，其中約50%表現(xiàn)在眼部[48-49]。部分先天性膜性白內障病例報道中存在母體風疹病毒感染病史，因此，母體風疹病毒感染成為先天性膜性白內障的一個致病因素[50]。也有學者認為，除了風疹病毒感染，孕期其他的宮內炎癥也可能引起先天性膜性白內障[20]。

4診斷

4.1裂隙燈檢查裂隙燈檢查是觀察多數(shù)白內障的傳統(tǒng)和常用方法。根據患者的癥狀和裂隙燈下晶狀體混濁特點可以診斷先天性膜性白內障。然而，由于晶狀體囊膜混濁，僅靠裂隙燈檢查可能不能用于診斷所有的先天性白內障，需要其他檢查手段輔助診斷。

4.2 AS-OCT AS-OCT是利用弱相干光干涉儀的基本原理，對眼前段組織采集橫斷面圖像，通過計算機軟件處理、圖像重建得到角膜[51]、前房、晶狀體[52]及房角[53]等信息。在裂隙燈下由于晶狀體囊膜混濁不能明確診斷的先天性膜性白內障，可以應用AS-OCT掃描晶狀體形態(tài)進而輔助診斷。據報道，AS-OCT可輔助用于先天性膜性白內障的診斷[18]，當晶狀體囊膜混濁，明顯增厚和變形，且晶狀體形態(tài)扁平、變薄，甚至消失，可以考慮診斷為先天性膜性白內障。

4.3 UBM UBM可以提供角膜、眼前房、虹膜、睫狀體、晶狀體赤道部和懸韌帶、眼后房等的精確圖像，并有助于預測手術過程中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥[54-57]。2008年有研究首次報道應用UBM輔助診斷3月齡嬰兒的先天性膜性白內障[58]。2017年亦有學者應用UBM輔助先天性膜性白內障的診斷，并根據UBM圖像將先天性膜性白內障進行分類分型[28]。

5治療

5.1 Nd∶YAG激光研究發(fā)現(xiàn)，在激光焦點和能量控制好的條件下，采用Nd∶YAG激光治療先天性膜性白內障可以取得良好的效果，可使患者免于承受手術所造成的痛苦。為了提高激光治療的成功率，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生，激光術前應測量先天性膜性白內障的厚度，對殘留晶狀體皮質較多，膜厚度超過2mm以上的先天性膜性白內障，采用Nd∶YAG激光治療很難達到滿意的療效。

5.2手術治療對于手術時機的選擇，原則上越早手術，越有利于視功能恢復，單眼患兒盡可能在6wk內手術，而雙眼患兒應在出生后2～3mo時進行。對于先天性膜性白內障，常規(guī)的環(huán)形連續(xù)撕囊比較困難，必須用剪刀剪開機化的囊膜。由于先天性膜性白內障晶狀體變薄，變成纖維狀，黏度增大，僅用抽吸很難吸除，經睫狀體平坦部晶狀體切除術曾作為先天性膜性白內障的手術方式，但該術式并不是絕對安全的。有研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體切割機能夠在沒有任何并發(fā)癥的情況下切割、吸除晶狀體。最近發(fā)現(xiàn)，致密堅硬的先天性膜性白內障，玻璃體視網膜剪刀能夠成功切開晶狀體囊膜。對于脆的、纖維性晶狀體囊膜，可以采用晶狀體囊膜剪剪開囊膜，吸除殘余晶狀體皮質，并行玻璃體切割術。

白內障摘除術后人工晶狀體植入時間的選擇目前尚未達成共識。普遍認為，對于2歲以上的患兒可以Ⅰ期植入人工晶狀體，但對于2歲以下的患兒是否Ⅰ期植入人工晶狀體仍存在爭議。國內多數(shù)學者認為Ⅰ期植入人工晶體可能增加炎癥反應、青光眼、斜視等并發(fā)癥的發(fā)生風險，更傾向于帶框架眼鏡或角膜接觸鏡矯正屈光不正，Ⅱ期植入人工狀晶體。由于患兒可能不能配合戴鏡，同時角膜接觸鏡費用昂貴，若護理不當存在角膜感染的風險，所以也有學者主張Ⅰ期植入人工晶狀體，他們認為Ⅰ期植入人工晶狀體能夠更好地預防弱視的發(fā)生和發(fā)展，并避免了戴角膜接觸鏡的缺點。亦有國外學者提出，可通過植入雙人工晶狀體適應嬰幼兒屈光狀態(tài)的快速發(fā)展，但這種手術方案是否適合我國國情，尚需商榷。對于晶狀體囊袋完整的患者，人工晶狀體可以植入到晶狀體囊袋內；對于晶狀體囊袋不完整或缺失的患者，人工晶狀體可以放在睫狀溝內。

6小結

先天性膜性白內障是臨床相對罕見的一種特殊類型先天性白內障，由于其臨床表現(xiàn)與后發(fā)性白內障相似，臨床上易將二者混淆，詳細追問病史能更好地將二者進行區(qū)分。先天性膜性白內障對視力影響嚴重，如不早期及時干預和長期恢復訓練，會嚴重阻礙視覺的發(fā)育，導致弱視。胚胎期晶狀體發(fā)育異常可能導致先天性膜性白內障，因此，膜性白內障的致病基因很可能是胚胎期晶狀體發(fā)育的關鍵調控因子。目前對于先天性膜性白內障發(fā)病機制的研究甚少，且胚胎發(fā)育過程中引起先天性膜性白內障的關鍵因子尚不明確，仍有待進一步探究。明確先天性膜性白內障的發(fā)病機制，尤其是對基因遺傳學的研究，有助于明確先天性白內障的發(fā)病機制和晶狀體發(fā)育過程的關鍵分子機制，以及對晶狀體發(fā)育過程進行靶向調控。