Coats病的病理機(jī)制及治療研究進(jìn)展

王 欣，崔 彥

0引言

Coats病是以視網(wǎng)膜毛細(xì)血管異常擴(kuò)張和視網(wǎng)膜內(nèi)層及外層滲出為特征，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)又稱外層滲出性視網(wǎng)膜病變或視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征，大多見于男性青少年，女性較少,亦可發(fā)生于成年人。該病多為單側(cè)發(fā)病，雙側(cè)患病率為0～10%[1],最近Stanga等[2]使用光學(xué)相干斷層血管造影(OCTA)顯示了該病雙側(cè)血管異常。該病病程緩慢，呈進(jìn)行性，早期不易察覺，晚期可并發(fā)虹膜睫狀體炎、繼發(fā)性青光眼、滲出性視網(wǎng)膜脫離[3]，嚴(yán)重影響患者視力及生活質(zhì)量。

1 Coats病的歷史沿革

本病最早于1908年由George提出，一種常發(fā)生于年輕男性的單側(cè)視網(wǎng)膜血管異常及滲出性疾病,稱為Coats病[4]。1912年,Leber報(bào)道了一種常發(fā)生于男性、單側(cè)發(fā)病、多發(fā)性視網(wǎng)膜血管瘤,并伴有視網(wǎng)膜變性的疾病，稱為Leber粟粒狀血管瘤樣疾病[5]。這兩種疾病有許多相似之處,但一直被認(rèn)為是兩種疾病。直到1955年,Reese[6]指出他們代表著同一種疾病，同時建議采用Coats病來定義這種毛細(xì)血管擴(kuò)張和滲出性視網(wǎng)膜病變。2000年，Shields等[5]指出Coats病特點(diǎn)為特發(fā)性視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張，伴視網(wǎng)膜內(nèi)和(或)視網(wǎng)膜下滲出，但無明顯視網(wǎng)膜牽拉。

2 Coats病的病因病機(jī)

2.1 Coats病西醫(yī)病因及病理機(jī)制Coats病的發(fā)病機(jī)制并不明確，有學(xué)者認(rèn)為成人Coats病與高血壓、糖尿病和高脂血癥有關(guān)[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其病因病理機(jī)制的研究主要有三方面：視網(wǎng)膜的解剖結(jié)構(gòu)，細(xì)胞因子及相關(guān)基因表達(dá)。

2.1.1視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)的改變對于Coats病患者視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)改變有兩種觀點(diǎn)：一是血-視網(wǎng)膜屏障破壞和功能失調(diào)，導(dǎo)致血漿滲入血管壁，血管壁呈臘腸樣變[8]；二是視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞異常，致異常視網(wǎng)膜血管和動脈瘤形成，視網(wǎng)膜相應(yīng)血管閉塞、缺血，滲出物滲漏到視網(wǎng)膜下，最后繼發(fā)視網(wǎng)膜囊樣病變或視網(wǎng)膜脫離[9]。

2.1.2細(xì)胞因子在Coats病病理機(jī)制中的作用多數(shù)研究者在Coats病患者的房水、玻璃體和視網(wǎng)膜下液中均可檢測到血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平升高，推測VEGF介導(dǎo)的血管再生失調(diào)可能是Coats病的發(fā)病機(jī)制之一[10]。He等[11]通過4例Coats病患者視網(wǎng)膜下液與5例孔源性視網(wǎng)膜脫離患者的視網(wǎng)膜下液內(nèi)生長因子對比，Coats病患者血管內(nèi)皮生長因子遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于孔源性視網(wǎng)膜脫離患者，推測Coats病的病因與VEGF因子升高有關(guān)。Liang等[12]認(rèn)為Coats病的嚴(yán)重程度與VEGF濃度及IL-8、MCP-1、MIP-1α的濃度顯著相關(guān)。此外有一研究20例20眼患有Coats病患者的報(bào)道，發(fā)現(xiàn)在其房水中均檢測出IL-6，IL-1β升高，認(rèn)為他們和VEGF因子均對血管生成有著影響[13]。Zhang等[14]在臨床研究Coats疾病組中，VEGF和MCP-1的濃度明顯高于對照組，此外還認(rèn)為血管生成素可能是視網(wǎng)膜血管異常的潛在標(biāo)志物。

2.1.3與Coats病有關(guān)的基因表達(dá)Black等[15]分析了9例患有單側(cè)Coats病的男性視網(wǎng)膜組織以及1例E317患者的視網(wǎng)膜組織，認(rèn)為Coats病的毛細(xì)血管擴(kuò)張繼發(fā)于視網(wǎng)膜發(fā)育過程中NDP基因體細(xì)胞突變。Luhmann等[16]通過小鼠模型實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，去除NDP基因小鼠的視網(wǎng)膜淺層血管發(fā)育延遲，視網(wǎng)膜深層血管生長受阻，隨后形成微動脈瘤樣病變。但國內(nèi)魏文斌教授等對22例中國Coats病患兒NDP基因進(jìn)行檢測，研究結(jié)果顯示22例Coats病患兒并未發(fā)現(xiàn)有意義的NDP基因突變[17]。還有研究報(bào)告[18]表明在Coats病中滲出性視網(wǎng)膜病變可能是由TERC基因的突變引起的。其他學(xué)者有對ABCA4、RCBTB1、PANK2、CRB1、FZD4基因進(jìn)行研究,至今仍然沒有大樣本的研究證實(shí)Coats病與某種特定基因有明確的因果關(guān)系[19-23]。

2.2 Coats病的中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)祖國醫(yī)學(xué)中將視網(wǎng)膜稱之為視衣，Coats病屬于中醫(yī)內(nèi)障病的范疇，一些中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為本病歸屬“視瞻昏渺”“視直如曲”的范疇[24]，臨床上未明確Coats病的中醫(yī)病名。根據(jù)五輪學(xué)說[25]，瞳神為水輪，內(nèi)應(yīng)于腎，而肝腎同源，故視網(wǎng)膜發(fā)病多責(zé)之肝腎，祖國醫(yī)學(xué)中對此病無明確記載，現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為可能為肝腎不足，脾虛水濕，血熱瘀滯所致，與臟腑經(jīng)絡(luò)氣血有著密切關(guān)系。

2.2.1結(jié)合眼部五輪學(xué)說基礎(chǔ)探討Coats病的病因病機(jī)以往文獻(xiàn)中眼科疾病辯證方法主要有五輪辯證，內(nèi)外障辯證，其中五輪辯證以八綱、病因、臟腑辯證為主?；谖遢唽W(xué)說理論[25]，瞳神屬腎，為水輪，脾虛則水濕運(yùn)化無權(quán)，上泛而蒙閉清竅，而黃斑區(qū)色黃居中，屬脾故見視網(wǎng)膜黃斑區(qū)有大片水腫滲出；基于五臟功能[26]來說，腎為先天之本，主藏精，主水納氣，腎陽可蒸化水液，腎之陰有滋潤、濡養(yǎng)之作用；腎陽不足則蒸化失司，則水液不化而見水腫；肝開竅于目，肝主疏泄主藏血，肝氣條達(dá)，血行通暢，肝氣郁結(jié)或因血熱瘀滯則血不行，血溢脈外，故而會導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管出血；脾為后天之本，脾主統(tǒng)血，脾氣固攝血液，令其在脈管內(nèi)運(yùn)行，不溢脈外脾氣虛則出血；脾主運(yùn)化水液，若脾運(yùn)化水液的功能較弱，可導(dǎo)致水濕停留，產(chǎn)生痰、飲、水濕等病理產(chǎn)物；水濕內(nèi)停，故水腫滲出，痰濕瘀阻脈絡(luò)，血溢脈外，則出血。莊曾淵學(xué)者[27]將中醫(yī)血證歸咎于火與氣兩點(diǎn)，認(rèn)為血熱妄行、火邪傷絡(luò)或氣不固攝是引起血溢脈外的主要原因。

2.2.2結(jié)合眼部結(jié)構(gòu)與臟腑經(jīng)絡(luò)關(guān)系探討Coats病的病因病機(jī)高景秀教授通過探索眼睛解剖結(jié)構(gòu)與經(jīng)絡(luò)關(guān)系后認(rèn)為,視神經(jīng)、視網(wǎng)膜、虹膜、睫狀體屬肝經(jīng)；黃斑區(qū)屬肝和脾經(jīng)；色素膜屬肝和胃經(jīng)；眼底血管、視網(wǎng)膜的神經(jīng)上皮層屬心經(jīng)；而視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層、色素上皮層和眼中色素均歸腎經(jīng)[28]。陸綿綿教授[29]認(rèn)為脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜中央血管系統(tǒng)與心、肝有關(guān)，眼底周邊部與脾有關(guān)，黃斑部與心、脾、腎有關(guān),并認(rèn)為實(shí)證多以氣血失調(diào),虛證多為陰陽失調(diào)。因此Coats病主要與心肝腎脾四臟密切相關(guān)，同時與相關(guān)經(jīng)絡(luò)氣血及陰陽失調(diào)有著重大的關(guān)系。

3 Coats病的治療

3.1 Coats病的西醫(yī)治療Coats病的治療方法很多，包括激光光凝,冷凍療法，藥物治療,聯(lián)合治療(抗VEGF藥物聯(lián)合激光)，手術(shù)治療(單純玻璃體切除和或鞏膜外放液)。

3.1.1激光光凝術(shù)激光光凝機(jī)制為凝固病灶、缺血缺氧區(qū)及新生血管,促進(jìn)病灶消退,減少出血和滲出及視網(wǎng)膜對氧的需要,從而使炎癥和缺氧狀態(tài)得以控制和改善。Cai等[30]對24例25眼Coats病患者，經(jīng)睫狀體平坦部2通道眼內(nèi)激光光凝術(shù)，29.41%患者視力得到改善。Levinson等[31]描述了16例17眼Coats病患兒，其中8例8眼已經(jīng)進(jìn)展到滲出性視網(wǎng)膜脫離，均采用577nm黃色激光治療，平均隨訪20.8mo后，94%患兒毛細(xì)血管擴(kuò)張消退，認(rèn)為激光光凝治療Coats病(包括已發(fā)生滲出性視網(wǎng)膜脫離的病例)是有效的。宋艷萍等[32]總結(jié)文獻(xiàn)認(rèn)為激光治療可有效保護(hù)Coats病患者的視功能。但有研究[33]認(rèn)為不是所有的激光治療都是有效的，單純的激光治療需要反復(fù)多次,且后期視網(wǎng)膜瘢痕增殖較為明顯。激光治療[34]對于患者視網(wǎng)膜功能也是一種損傷,會造成患者對比敏感度下降，次數(shù)越多、面積越大、距離黃斑越近，對比敏感度下降越明顯。

3.1.2冷凍療法冷凍療法主要作用于周邊擴(kuò)張的毛細(xì)血管,利用低溫將異常毛細(xì)血管破壞，減少或阻止?jié)B出，從而消退病灶[35]。冷凍治療會嚴(yán)重破壞血-視網(wǎng)膜屏障，而且會增加視網(wǎng)膜前膜以及玻璃體視網(wǎng)膜牽拉的發(fā)生率[36]，Adeniran等[37]研究表明冷凍療法與抗VEGF藥物聯(lián)合應(yīng)用后，牽拉性視網(wǎng)膜脫離風(fēng)險較高。有學(xué)者認(rèn)為[38]，冷凍療法與抗VEGF的組合是視網(wǎng)膜纖維化的罪魁禍?zhǔn)?，此治療使患者發(fā)展為進(jìn)行性玻璃體視網(wǎng)膜纖維化和牽拉性視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險較高，同時治療后視力較低。然而冷凍治療對于伴有廣泛滲出及視網(wǎng)膜脫離等情況較重的患者來說仍是一種有效治療方法。

3.1.3西醫(yī)藥物治療激素治療：Coats病可能有潛在的炎癥成分，現(xiàn)有文獻(xiàn)[39]報(bào)道2例Coats病患者中VEGF因子水平得到控制，但炎癥因子水平較高，經(jīng)玻璃體腔內(nèi)植入地塞米松Ozurdex(?)后，黃斑水腫消退、視力改善。Chen等[40]對10例10眼的Coats病患者回顧性研究，認(rèn)為地塞米松植入劑治療成人3A期Coats病可有效減輕黃斑水腫及滲出。此外Kumar等[41]的研究報(bào)告顯示地塞米松植入物可以完全溶解滲出物，然后結(jié)合激光光凝術(shù)封閉毛細(xì)血管擴(kuò)張，認(rèn)為玻璃體腔內(nèi)植入地塞米松Ozurdex(?)可能是治療伴有大量滲出的Coats病的一種有效治療方法。

抗VEGF藥物及聯(lián)合治療：近年來大多數(shù)研究者認(rèn)為Coats病與眼內(nèi)VEGF因子升高有關(guān)，認(rèn)為抗VEGF藥物可以有效地控制Coats病的進(jìn)展，提高患者視力，消除黃斑水腫。李筱榮教授認(rèn)為玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗或康柏西普藥物聯(lián)合激光治療是治療Coats疾病的有效選擇[42]。蔣莉等[43]病例報(bào)告中給予患眼玻璃體腔注射康柏西普0.05mL(含康柏西普0.5mg),1wk后給予532nm激光光凝病變視網(wǎng)膜組織,治療后隨訪時,患眼平均BCVA均較治療前提高,患眼視網(wǎng)膜下液均有不同程度減少。有研究者[44]臨床觀察17例17眼3期Coats病患者，對其所有眼睛均行玻璃體腔注射蘭尼單抗藥物作為初始治療，視視網(wǎng)膜下液吸收情況行激光或冷凍等輔助治療。結(jié)果表明抗VEGF聯(lián)合激光或冷凍療法對3期Coats病患者安全有效。此外黃琰霞等[45]針對Coats病患者的臨床治療方案探討中，對13只患眼(3B期8眼,4期5眼)在雷珠單抗治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合相關(guān)物理性治療，結(jié)果示玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合物理或手術(shù)治療Coats病有一定效果。部分學(xué)者[46]也認(rèn)為在Coats治療中抗VEGF藥物注射可輔助吸收視網(wǎng)膜下液及抑制新生血管生成。同時Yang等[47]研究總結(jié)，認(rèn)為將玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗作為主要治療手段可以顯著提高Coats病患者的視力，可降低視網(wǎng)膜下液、滲出和毛細(xì)血管擴(kuò)張。還提出對于3期Coats病，單純注射雷珠單抗是不夠的，大多數(shù)患者需要聯(lián)合治療控制病情。目前抗VEGF藥物已經(jīng)作為新的治療手段應(yīng)用到Coats病的治療過程中，但研究病例較少[48]。而且有少量研究[37]認(rèn)為抗VEGF藥物應(yīng)用會增加患者牽拉性視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險，目前仍需要大量的臨床研究來評估其治療作用。

Coats病的治療還有光動力療法，對于眼睛后極部存在異常視網(wǎng)膜血管的患者，光動力療法可能是一種有效，安全的治療方法[49]。此外，當(dāng)Coats病伴發(fā)視網(wǎng)膜增殖膜及視網(wǎng)膜脫離時可行玻璃體切割術(shù)及視網(wǎng)膜下液外引流，隨著抗VEGF藥物的應(yīng)用，視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生率明顯減少,兒童病情發(fā)展較為嚴(yán)重，應(yīng)在未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離時及時干預(yù)，積極治療。

3.2 Coats病的中醫(yī)治療中醫(yī)上治療Coats病講究辨證論治，但目前對Coats病的辯證分型未行明確研究，其原則是以標(biāo)本同治[28]，以益氣養(yǎng)陰，滋補(bǔ)肝腎為本，行氣利水，化瘀止血通絡(luò)為標(biāo)，促進(jìn)視網(wǎng)膜滲出及出血的吸收，改善患者體質(zhì)狀況，減少其復(fù)發(fā)次數(shù)。

3.2.1中醫(yī)藥物治療辨證論治是中醫(yī)診治的中心思想，隨著眼科檢查技術(shù)的應(yīng)用，已經(jīng)形成了按眼部病變進(jìn)行辯證的方法[27]。臨床上將Coats病患者根據(jù)四診及病變部位辯證治療。有中醫(yī)學(xué)者[24]認(rèn)為肝郁脾虛患者，宜用逍遙散疏肝解郁，四苓散健脾利水加太子參，法半夏等益氣健脾化痰，再配合激光治療擴(kuò)張的毛細(xì)血管；患者后期若有脾腎陽虛之象而改用金匾腎氣丸。郭承偉教授報(bào)道過1例Coats病患者，認(rèn)為此患者的發(fā)病病機(jī)為痰濕阻絡(luò)，水濕內(nèi)停，給予桃紅四物湯加減[50]。

3.2.2針刺療法目前關(guān)于Coats病的針灸治療研究存在一定的局限性。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)[51]發(fā)現(xiàn)針刺攢竹透絲竹空、太陽透瞳子髎，睛明、球后、合谷、養(yǎng)老、光明、太沖等穴可以有效改善黃斑區(qū)的出血、滲出和水腫。王宇等[52]認(rèn)為針刺配合復(fù)方血栓通可以有效降低機(jī)體VEGF細(xì)胞因子水平。此外韓毳等[53]提出深刺精明、太陽、球后等穴可疏通經(jīng)絡(luò),調(diào)和氣血?，F(xiàn)代研究表明針刺上述穴位可以調(diào)整毛細(xì)血管通透性,改善微循環(huán)，有助于出血、炎癥和水腫的消退。左韜也有相同的觀點(diǎn)，其認(rèn)為針刺可以使未發(fā)生嚴(yán)重病變的感光組織發(fā)生逆性改變，有利于視神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)[54]。因此一些中藥及針灸等中醫(yī)特色療法可對本病的治療有極大的作用。

4總結(jié)與展望

Coats病的發(fā)病機(jī)制還不完全明確，其病程進(jìn)展緩慢，患者自身不易察覺，嚴(yán)重威脅患者視力，目前沒有明確有效的干預(yù)方案。中醫(yī)治療方法可以起到輔助作用，減少抗VEGF劑的應(yīng)用，避免治療過程中玻璃體視網(wǎng)膜纖維化和牽引性視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生，減輕患者診療負(fù)擔(dān)；同時中醫(yī)療法可以調(diào)節(jié)患者體質(zhì)，降低Coats病的復(fù)發(fā)率，抑制發(fā)展。目前臨床上未明確研究過中西醫(yī)結(jié)合治療Coats病的治療方法，還在探索過程中，因此需要更多關(guān)于Coats病的臨床研究，廣大眼科醫(yī)生應(yīng)深入了解該病并優(yōu)化其治療方案，為Coats病治療提供更有效的方案。