經(jīng)皮電刺激頦舌肌治療阻塞性睡眠呼吸暫停研究進(jìn)展

吳曉峰，胡 克

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是睡眠呼吸障礙最常見的形式，近年來，其患病率逐年增加[1]。OSA與多種疾病，包括高血壓病、心律失常、冠狀動(dòng)脈疾病、右心功能衰竭、卒中和代謝性疾病相關(guān)。肥胖、男性、年齡、乙醇和吸煙是OSA的潛在危險(xiǎn)因素[2-3]。睡眠期間，上氣道神經(jīng)肌肉張力減弱無法維持氣道通暢是OSA主要原因。目前，持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)是指南推薦的治療中重度OSA患者的首選療法[4]。CPAP旨在通過提供空氣壓力來維持上呼吸道通暢，可以減少打鼾、呼吸暫停、低通氣指數(shù)(AHI)和白天嗜睡，還可以改善神經(jīng)認(rèn)知功能與睡眠相關(guān)的生活質(zhì)量[5]，其還可以降低OSA患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)[6]。近期有學(xué)者指出在睡眠呼吸暫停心血管事件終點(diǎn)試驗(yàn)中報(bào)道，增加CPAP并不能降低嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[7]。這一結(jié)果可以通過對(duì)CPAP治療有限的依從性來解釋[8]。在這種情況下，需要CPAP的替代治療措施，包括下頜前移裝置、體位療法和上呼吸道手術(shù)等[4]。然而，這些替代措施通常不是全面和明確的解決方案，因此近年來出現(xiàn)了一種新型的治療方法——經(jīng)皮電刺激上氣道擴(kuò)張肌肉，現(xiàn)將該方法研究進(jìn)展綜述如下。

1 OSA的病理生理

OSA的發(fā)病機(jī)制是多因素的，有“解剖學(xué)”和“非解剖學(xué)”原因[9]，從“解剖學(xué)”來講，上氣道擴(kuò)張肌的神經(jīng)驅(qū)動(dòng)隨著睡眠開始而下降，上氣道擴(kuò)張肌肌肉活性的降低導(dǎo)致咽腔變窄的神經(jīng)肌肉張力降低，可通過伯努利效應(yīng)導(dǎo)致氣道完全塌陷。有國外學(xué)者很早以前就描述了睡眠中反復(fù)上氣道阻塞[10]，并分析了頦舌肌肌電圖(EMG)和咽部壓力之間的關(guān)系，證明當(dāng)咽部負(fù)壓超過頦舌肌肌力時(shí)可發(fā)生氣道阻塞。目前已經(jīng)證明隨著睡眠開始咽部塌陷與頦舌肌張力的喪失有關(guān)[11]?！胺墙馄蕦W(xué)”因素包括上氣道擴(kuò)張肌肌肉功能受損、輕度氣道狹窄引起的早醒和呼吸控制不穩(wěn)定[9，12]，當(dāng)與睡眠期間易于關(guān)閉的咽氣道結(jié)合時(shí)，一個(gè)或多個(gè)“非解剖學(xué)”因素受損會(huì)使OSA的嚴(yán)重程度持續(xù)存在。鑒于OSA中的氣道阻塞僅發(fā)生在睡眠期間，解剖與非解剖因素狀態(tài)依賴性變化地結(jié)合在驅(qū)動(dòng)這種常見疾病中至關(guān)重要。由于頦舌肌對(duì)在睡眠和清醒狀態(tài)下維持上呼吸道通暢至關(guān)重要，因此認(rèn)為其是OSA的治療靶點(diǎn)。

2 電刺激的發(fā)展

2.1電刺激頦舌肌及舌肌協(xié)同激活 電刺激上氣道肌肉旨在增強(qiáng)肌肉張力，克服氣道神經(jīng)肌肉控制缺陷，保持氣道通暢，改善夜間低氧血癥，使睡眠結(jié)構(gòu)得以改善，其工作原理是神經(jīng)細(xì)胞的電興奮性。神經(jīng)細(xì)胞的電興奮性源于細(xì)胞膜對(duì)鈉離子、鉀離子和氯離子通透性的不同，細(xì)胞的靜息電位由平衡時(shí)細(xì)胞內(nèi)外離子濃度決定。受到電刺激后，細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性發(fā)生變化，導(dǎo)致膜電位發(fā)生突變，形成一個(gè)動(dòng)作電位。在電刺激過程中，利用神經(jīng)細(xì)胞對(duì)電刺激的反應(yīng)來傳遞外加的人工控制信號(hào)，通過外電流的作用，神經(jīng)細(xì)胞能產(chǎn)生一個(gè)與自然激發(fā)引起的動(dòng)作電位完全一樣的神經(jīng)沖動(dòng)，其支配的肌肉纖維收縮，頦舌肌為主的上氣道擴(kuò)張肌使舌體向前運(yùn)動(dòng)，擴(kuò)大舌咽氣道，從而降低上氣道阻力，達(dá)到治療目的。有研究發(fā)現(xiàn)，可以通過電刺激舌下神經(jīng)的近端主干和內(nèi)側(cè)分支(主要支配頦舌肌)來改善咽部的易塌陷性[13]。在分離出的貓氣道中，通過刺激頦舌肌對(duì)氣道塌陷性的反應(yīng)超過了刺激頸前帶狀肌肉和其他舌肌的反應(yīng)[14]。相比之下，在此模型中切斷舌下神經(jīng)并不能完全消除氣道塌陷性對(duì)CO2刺激氣道肌肉的反應(yīng)，提示其他咽部和頸部肌肉也可以在維持氣道通暢方面發(fā)揮重要作用。因此，來自動(dòng)物研究的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了頦舌肌在維持咽部通暢方面的極重要作用。Fuller等[15]研究表明，在上氣道肌肉組織的高碳酸刺激期間，舌突(頦舌肌)與牽開器(莖突舌肌和舌骨舌肌)肌肉活性顯著增加，這表明當(dāng)通氣驅(qū)動(dòng)力較高時(shí)，這兩個(gè)肌肉群在穩(wěn)定舌結(jié)構(gòu)中起作用。然而，舌突的機(jī)械效應(yīng)在有和沒有牽開器的情況下是不同的。雖然通過舌伸縮擴(kuò)張了氣道，但并沒有顯著降低其塌陷性。相比之下，當(dāng)舌突與牽開器共同激活時(shí)，才可能最有效地保持氣道通暢，這些“拮抗”肌肉的協(xié)同作用可以使舌變得更硬及穩(wěn)定，睡眠時(shí)聯(lián)合電刺激舌突和牽開器可以恢復(fù)舌肌的協(xié)同作用，改善上氣道的塌陷性并保持睡眠期間上氣道的通暢。

2.2電刺激人頦舌肌的方式 電刺激頦舌肌的方式目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從這種已知的病理生理學(xué)出發(fā)，已經(jīng)開發(fā)了不同技術(shù)(非侵入性方式及侵入性方式)用電流刺激上氣道的肌肉，以增加神經(jīng)肌肉張力并在睡眠期間保持上氣道的開放。非侵入性方式主要為經(jīng)皮電刺激，侵入性方式主要包括導(dǎo)絲電刺激及舌下神經(jīng)刺激，結(jié)合國際研究熱點(diǎn)及國內(nèi)目前現(xiàn)實(shí)，經(jīng)皮電刺激頦舌肌是我們論述的重點(diǎn)。

2.3經(jīng)皮電刺激部位的選擇 Miki等[16]在研究睡眠時(shí)頦下電刺激對(duì)OSA患者上氣道通暢性的影響時(shí)選用兩個(gè)直徑為10 mm的氯化銀心電電極作為刺激電極，附著于頦下區(qū)域，兩者之間間隔10 mm。后有學(xué)者優(yōu)化了方案，刺激通過2.125 in×4.25 in的自粘TENS電極傳遞到頦下區(qū)域，電極片經(jīng)過修剪以適應(yīng)規(guī)定的刺激區(qū)域?；颊邔㈦姌O片放置在頸部中線兩側(cè)，從下頜骨后邊緣開始向前，橫向延伸到下頜骨的下支，并從尾側(cè)延伸到舌骨區(qū)域[17]。Steier等[18]將刺激區(qū)域置于頦下區(qū)下頜角與下頜之間的中間位置，但是其強(qiáng)調(diào)了在刺激前需用乙醇濕巾擦拭皮膚。國內(nèi)有學(xué)者將2個(gè)直徑10 mm的盤狀電極置于兩側(cè)頦部中線外平均約0.3 cm、距下頜緣前端平均約1.5 cm[19],相對(duì)而言電極片間距較國外稍短。電刺激的選擇部位為其中一電極片置于頦部中線外平均約0.3 cm、距下頜前緣約1.5 cm處(舌下神經(jīng)支配頦舌肌的分支處)；另一電極片置于喉結(jié)上方，兩者之間的距離>1 cm以防止短路[20]。電刺激的部位不盡相同，但出發(fā)點(diǎn)均為以頦舌肌及舌下神經(jīng)為主要靶點(diǎn)，同時(shí)盡量提高患者治療過程中的舒適性及安全性。

2.4經(jīng)皮電刺激方式的選擇 只有電刺激頻率、幅度和脈沖持續(xù)時(shí)間達(dá)到足夠強(qiáng)度才可以產(chǎn)生肌肉強(qiáng)直收縮，但過強(qiáng)的刺激會(huì)引起患者不適，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肌肉受損。Hida等[21]研究了在連續(xù)電刺激期間動(dòng)物模型中的壓力-體積關(guān)系：在10 Hz的刺激頻率下，結(jié)果與沒有刺激的結(jié)果相似；在頻率為30 Hz或更高時(shí)，觀察到壓力-體積曲線的斜率降低。表明上氣道順應(yīng)性降低或咽部變硬，這種效應(yīng)在頻率>50 Hz時(shí)趨于穩(wěn)定。Guilleminault等[22]研究表明，在經(jīng)皮頦下刺激采用20 V的刺激電壓及口內(nèi)刺激采用15 V的刺激電壓均未獲得明確的電刺激益處，但是也有學(xué)者將電刺激參數(shù)選擇為30 Hz，脈寬0.25 ms，電流17.8 mA并獲得了益處[18]。胡良岡等[19]認(rèn)為采用Lilly電刺激波形可以避免電刺激時(shí)組織受損，特別是對(duì)經(jīng)常受到電刺激的組織更有效，同時(shí)將刺激頻率設(shè)定為50 Hz,脈寬為0.5 ms。

目前沒有明確的刺激強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)，但是總體模式是明確的，需要保證安全、有效及不引起睡眠覺醒。刺激強(qiáng)度選擇的方式大同小異，首先是在患者清醒狀態(tài)下先測(cè)出使患者出現(xiàn)針刺樣疼痛感覺并有舌體向前牽拉感時(shí)的強(qiáng)度為基本刺激強(qiáng)度，而使患者感到不適、難以忍受的強(qiáng)度為最大刺激強(qiáng)度的極限值，睡眠時(shí)的電刺激強(qiáng)度范圍在兩者之間，最大刺激強(qiáng)度以不使患者覺醒為度[16,18-19]。

刺激時(shí)間策略的選擇有一定區(qū)別，以按需刺激為代表的為當(dāng)口鼻氣流停止5 s后，自動(dòng)啟動(dòng)觸發(fā)電刺激程序，單片機(jī)控制系統(tǒng)把電刺激所需的電流方向、強(qiáng)度、脈沖寬度和周期等參數(shù)，通過盤狀電極將指定的刺激波形送到患者的頜下刺激部位。如果呼吸沒有恢復(fù)，則自動(dòng)增加刺激強(qiáng)度，直至恢復(fù)呼吸，并找到合適的刺激強(qiáng)度；下次刺激時(shí)以這個(gè)值為基準(zhǔn)，給出刺激強(qiáng)度。如果連續(xù)有6次相同的刺激強(qiáng)度，則定義該值為最佳值。如果本次最佳值出現(xiàn)6次，則把該值的強(qiáng)度降一檔。如果遇到強(qiáng)度不足，則會(huì)自動(dòng)+1。通過多次的電刺激成功后，主機(jī)把最佳參數(shù)保存在系統(tǒng)內(nèi)，下一次做電刺激時(shí)，就取出這種適應(yīng)該患者的最佳參數(shù)給予刺激[16,19]；持續(xù)夜間刺激為在夜間患者睡眠時(shí)給予電刺激，以不使患者覺醒為首要條件，治療時(shí)間必須≥7 h[20]；亦有白天刺激的方式，每日刺激20～40 min，持續(xù)4周[21]。

3 經(jīng)皮電刺激頦舌肌的臨床證據(jù)

1989年，Miki等[16]證明了電刺激顯著改善了AHI、最長呼吸暫停持續(xù)時(shí)間和每小時(shí)血氧飽和度<0.85的次數(shù)，提示這種刺激可以減少呼吸暫停發(fā)作的發(fā)生率，并促進(jìn)更深度的睡眠，而且未見明確不良反應(yīng)。因此，經(jīng)皮電刺激頦舌肌可能是治療OSA的一種有效的非侵入性治療方法。然而，這些早期有利的結(jié)果不能被其他中心的后續(xù)研究所重復(fù)[22-24]。Edmonds等[17]報(bào)道，盡管電極位置和刺激參數(shù)相似，經(jīng)皮電刺激在8例OSA成人睡眠呼吸暫停后開始刺激時(shí)，既不能防止上氣道塌陷，也不能恢復(fù)上氣道通暢；此外，當(dāng)在清醒狀態(tài)下使用經(jīng)皮電刺激時(shí)，CT影像未見明顯上氣道擴(kuò)大的表現(xiàn)。為了闡明舌前伸肌和舌后縮肌的共同激活是否會(huì)降低咽后壁的順應(yīng)性，Isono等[25]對(duì)7例男性O(shè)SA患者采用雙側(cè)經(jīng)口電極電刺激舌，測(cè)量咽部橫截面積發(fā)現(xiàn)，在較低壓力刺激時(shí)口咽面積增加，但這種方法不可以隨著更高的刺激強(qiáng)度而進(jìn)一步增加口咽面積。Oliven等[26]研究結(jié)果表明，舌下表面電刺激可改善睡眠時(shí)的氣流，但存在完全呼吸暫停的情況下無法重新通暢上氣道。這項(xiàng)研究沒有評(píng)估上氣道電刺激的耐受性或潛在的臨床療效，而是為了驗(yàn)證上氣道內(nèi)對(duì)刺激反應(yīng)最好的部位。Hu等[27]研制了一種經(jīng)皮電刺激儀，可自動(dòng)調(diào)節(jié)刺激強(qiáng)度，滿足臨床治療需要；對(duì)22例OSA患者(其中6例為重度OSA)治療結(jié)果表明，呼吸紊亂指數(shù)(RDI)、氧減飽和指數(shù)(ODI)和最長呼吸暫停時(shí)間均顯著降低。Steier等[18]發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，而且他們證實(shí)了經(jīng)皮電刺激頦舌肌可引起舌和咽結(jié)構(gòu)的可測(cè)量且可重復(fù)的收縮，從而降低了RDI、通氣負(fù)荷及神經(jīng)驅(qū)動(dòng)。

雖然這些研究結(jié)果支持經(jīng)皮電刺激作為OSA治療的潛在作用，但較早的研究有重要的局限性，特別是缺乏匹配良好的對(duì)照組。為了解決這一局限性，近年有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)經(jīng)皮電刺激治療OSA的隨機(jī)假對(duì)照試驗(yàn)[28]，其結(jié)果為ODI平均每小時(shí)改善4.1次；血氧飽和度和AHI未見明顯改善。雖然總AHI在刺激期間沒有變化，但是當(dāng)施加電流時(shí)，從阻塞性呼吸暫停到低通氣的比例有所變化，提示在呼吸暫停期間解除了部分氣道阻塞。患者對(duì)設(shè)備的耐受性良好，患者未報(bào)告夜間有皮膚不適的感覺；假對(duì)照和電刺激組在受試者感知的睡眠質(zhì)量方面沒有顯著差異。這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究還表明，經(jīng)皮電刺激OSA患者的上氣道擴(kuò)張肌可以整夜安全地進(jìn)行，并有助于稍降低未選定的OSA患者的RDI。有研究結(jié)果顯示，電刺激導(dǎo)致匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI值)下降，但未引起Epworth嗜睡量表(ESS)和AHI值的顯著變化，CPAP治療后，ESS和AHI值下降，但PSQI值沒有變化[23]。Campbell等[29]調(diào)查162例OSA患者，最受歡迎的治療方式是經(jīng)皮電刺激顴舌肌(56.7%)，其次是舌下神經(jīng)刺激(21.7%)、持續(xù)正壓通氣(17.8%)和下頜前移裝置(3.8%)。近期的mate分析表明，經(jīng)皮電刺激治療后受試者AHI有所改善[30]，但是其他參數(shù)如動(dòng)脈血氧飽和度、睡眠最低氧飽和度和呼吸暫停指數(shù)結(jié)果不一，這可能取決于治療方案和研究人群的異質(zhì)性。目前還沒有關(guān)于長期可接受性和合規(guī)性的數(shù)據(jù)，需要精心設(shè)計(jì)的研究，包括更大的患者群體，來確定這種治療的有效性、安全性和耐受性。

目前，有越來越多的證據(jù)表明經(jīng)皮電刺激頦舌肌治療OSA的有效性，我們希望這項(xiàng)技術(shù)能發(fā)展成為CPAP的臨床替代治療，但是目前經(jīng)皮電刺激的方式多種多樣，而我們除了希望能夠根據(jù)目前的證據(jù)，得到國際權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)經(jīng)皮電刺激頦舌肌治療OSA的指導(dǎo)和建議外，更重要的是如何優(yōu)化目前的治療方案。