輕微型肝性腦病的治療進(jìn)展

高曉紅 彭芳 李培燕

輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy ，MHE)是肝性腦病發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)非常隱匿的階段，定義為肝硬化患者出現(xiàn)神經(jīng)心理學(xué)/神經(jīng)生理學(xué)異常而無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)[1]。具有發(fā)病率高、無(wú)特殊臨床表現(xiàn)、隱蔽性強(qiáng)、早期診治效果好等特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者M(jìn)HE的患病率39.9%[2],國(guó)外一項(xiàng)多中心、全國(guó)性的橫斷面研究顯示MHE患病率為59.7%[3]。在臨床隨訪中，MHE患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量、注意力、反應(yīng)時(shí)間、視覺(jué)活動(dòng)協(xié)調(diào)性、駕駛安全性、工作效率及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較無(wú)MHE者均顯著降低，嚴(yán)重影響患者及其看護(hù)者的生活質(zhì)量，增加相關(guān)意外風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。MHE的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明,因是HE中的一種特殊類(lèi)型，仍然認(rèn)為與HE的發(fā)病機(jī)制相似，氨中毒學(xué)說(shuō)是最主要的發(fā)病機(jī)制。MHE患者中約90%患者存在血氨升高[4]。

由于無(wú)明顯臨床表現(xiàn)及診斷金標(biāo)準(zhǔn)，常常被忽視，延誤診治。研究發(fā)現(xiàn)，顯性肝性腦病(OHE)病史是MHE的最佳預(yù)測(cè)因子[5]，較高的CTP(Child-Turcotte-Pugh,CTP)評(píng)分可獨(dú)立預(yù)測(cè)MHE的存在[6]。目前常用數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)(NCT-A)、數(shù)字符號(hào)實(shí)驗(yàn)(DST)均陽(yáng)性，診斷為MHE[1]。臨床中，加強(qiáng)MHE的早期篩查識(shí)別、及時(shí)有效的干預(yù)治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。MHE的治療主要包括4個(gè)方面：調(diào)離危險(xiǎn)性高的職業(yè),合理飲食,祛除誘因,藥物治療。藥物治療主要以降氨藥物治療為主，常用的降氨藥物有乳果糖、門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸(L-ornithine L-aspartate,LOLA)、利福昔明、益生菌等，本綜述主要探討降氨藥物，以及其他治療方式臨床應(yīng)用新進(jìn)展。

一、一般治療

應(yīng)積極勸導(dǎo)MHE患者改變不良生活方式，避免墜落、交通事故等危險(xiǎn)，對(duì)于從事某些特殊工作如駕駛、其他高危作業(yè)等的患者，應(yīng)建議更換為更安全的工作。飲食咨詢也是重要的一步，素食、乳制品、增加可溶性纖維，睡前小吃對(duì)MHE患者皆是合理的建議，可減少醫(yī)療成本和服用藥物副作用[7]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照顯示[8]，營(yíng)養(yǎng)治療肝硬化合并MHE的患者不僅能改善其營(yíng)養(yǎng)狀況，還可改善患者認(rèn)知功能、生活質(zhì)量、肝功能，減少住院時(shí)間。

二、去除誘因

常見(jiàn)的誘因有感染、消化道出血、過(guò)度利尿等。臨床上，無(wú)論有無(wú)明顯的感染灶均應(yīng)盡早開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，減輕腸道炎癥狀態(tài)及其他感染灶；合并消化道出血的患者，應(yīng)盡快止血、清除胃腸道內(nèi)的積血；對(duì)正在使用利尿劑的患者，應(yīng)暫停利尿劑、補(bǔ)充液體及白蛋白，糾正電解質(zhì)紊亂。

三、降氨治療

(一)乳果糖 乳果糖是目前治療OHE的一線用藥[9]。其作用機(jī)制是在結(jié)腸中被消化道菌群轉(zhuǎn)化為低分子量有機(jī)酸，導(dǎo)致腸道內(nèi)PH值下降；并通過(guò)保留水分，增加糞便體積，刺激結(jié)腸蠕動(dòng)，保持大便通暢，緩解便秘，發(fā)揮導(dǎo)瀉作用，同時(shí)恢復(fù)結(jié)腸的生理節(jié)律。相關(guān)研究顯示其對(duì)MHE患者的治療效果十分顯著。Alba等[10]研究表明，有細(xì)菌DNA的MHE患者神經(jīng)認(rèn)知評(píng)分顯著下降，血清氨水平升高，血氨水平增高與細(xì)菌DNA擴(kuò)增有關(guān)，乳果糖可減少細(xì)菌DNA易位，且乳果糖治療期間，細(xì)菌DNA陽(yáng)性的患者，清除細(xì)菌DNA后其神經(jīng)認(rèn)知評(píng)分顯著提高。一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[11]顯示，MHE患者腸道菌群變化可以調(diào)節(jié)乳果糖治療的有效性，接受乳果糖組MHE逆轉(zhuǎn)率顯著高于不接受乳果糖組，且接受乳果糖治療的MHE患者身體機(jī)能改善明顯。一項(xiàng)薈萃分析[12]顯示，乳果糖是唯一有效逆轉(zhuǎn)MHE、防止OHE、減少血氨和改善生活質(zhì)量的制劑。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明[13]，乳果糖、益生菌制劑、乳果糖與益生菌制劑或LOLA聯(lián)合治療在減少與MHE相關(guān)的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試癥狀和體征方面同樣有效。但部分患者對(duì)乳果糖不耐受，易發(fā)生腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、胃腸脹氣等胃腸道不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)生電解質(zhì)紊亂[14]。對(duì)于此類(lèi)患者，應(yīng)考慮使用易于耐受的藥物。

(二)利福昔明 利福昔明是利福霉素的半合成衍生物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)等特點(diǎn)，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性需氧菌和厭氧菌均有強(qiáng)大、高效的抗菌作用。其可抑制腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，減少產(chǎn)氨細(xì)菌的數(shù)量，減少腸道氨的產(chǎn)生與吸收。Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)現(xiàn)象在肝硬化MHE患者普遍存在，利福昔明治療1周后，MHE患者從26例減少到11例，NCTA/B、DST測(cè)試值均顯著改善，血氨也顯著降低。Omesh等[16]研究發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月時(shí)，利福昔明組的MHE逆轉(zhuǎn)率與乳果糖組無(wú)顯著差異。停藥隨訪6個(gè)月后，利福昔明組與乳果糖組均有約50%的患者復(fù)發(fā)，兩組OHE的發(fā)生率和死亡率均相似。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的試驗(yàn)[17]顯示，治療3個(gè)月后，利福昔明組發(fā)生MHE逆轉(zhuǎn)的患者比例為73.7%，乳果糖組為69.1%，利福昔明相對(duì)于乳果糖的非劣效性不能被確定，兩組患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量均有顯著改善。Schulz等[18]研究發(fā)現(xiàn)利福昔明治療3個(gè)月期間，無(wú)論是否使用乳果糖，都不會(huì)影響細(xì)菌群落組成，在治療結(jié)束后，利福昔明對(duì)MHE的改善也會(huì)持續(xù)。綜上可知，在逆轉(zhuǎn)MHE方面，利福昔明與乳果糖療效相當(dāng)，但利福昔明具有更好的耐受性，未見(jiàn)有相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道。

(三)門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸(L-ornithine L-aspartate,LOLA) LOLA在體內(nèi)分解為門(mén)冬氨酸和鳥(niǎo)氨酸：門(mén)冬氨酸是氨的解毒產(chǎn)物，也是氨的儲(chǔ)存和運(yùn)輸形式，還間接參與三羧酸循環(huán)及核酸的合成，并提供能量代謝的中間產(chǎn)物，加速肝細(xì)胞的恢復(fù)和再生過(guò)程，提高肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)化、排泄膽紅素的能力，降低轉(zhuǎn)氨酶以及提高對(duì)血氨的解毒能力；鳥(niǎo)氨酸經(jīng)肝臟鳥(niǎo)氨酸循環(huán)加速尿素合成，促進(jìn)氨的代謝，從而達(dá)到血氨的轉(zhuǎn)化和解毒作用。M.Bai等研究[19]發(fā)現(xiàn)；在成功放置TIPSS術(shù)后，接受LOLA治療的患者也比空白組患者有更好的心理測(cè)量分?jǐn)?shù)，預(yù)防性使用LOLA有效抑制了治療期間空腹和餐后血氨的升高。在對(duì)靜脈曲張出血的肝硬化患者進(jìn)行MHE初級(jí)預(yù)防研究中[14]發(fā)現(xiàn)，分別使用LOLA、乳果糖和利福昔明治療，MHE和OHE的發(fā)生率相似且均優(yōu)于安慰劑。可以發(fā)現(xiàn)早期使用降氨藥物，特別是LOLA和利福昔明，在預(yù)防靜脈曲張出血肝硬化患者肝性腦病的發(fā)生方面是有效的。一項(xiàng)薈萃分析[12]顯示，LOLA和乳果糖是預(yù)防OHE最有效的藥物。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)LOLA聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌膠囊組較單用LOLA組血氨、ALT、NCT下降幅度更大；HE的發(fā)病率明顯更低[20]。可見(jiàn)，LOLA對(duì)降低TIPS術(shù)后患者血氨水平和對(duì)急性食管胃底靜脈曲張的患者M(jìn)HE的預(yù)防效果明顯，防止MHE患者進(jìn)展為OHE效果較好，聯(lián)用其他藥物效果可能更佳。

(四)腸道微生態(tài)制劑 包括益生菌、益生元和合生元等，腸道微生態(tài)制劑是圍繞抑制腸道產(chǎn)脲酶類(lèi)細(xì)菌的生長(zhǎng)、修復(fù)與肝性腦病相關(guān)的腸道微生態(tài)失調(diào)、從而防止氨和有毒物質(zhì)的產(chǎn)生與吸收進(jìn)行的。可以促進(jìn)對(duì)宿主有益的菌株生長(zhǎng)，抑制有害菌群；改善腸上皮細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、降低腸黏膜通透性，減少細(xì)菌易位，減輕內(nèi)毒素血癥并改善高動(dòng)力循環(huán)；還可減輕肝細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激，從而增加肝臟的清除作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[21]顯示：益生菌組梭狀芽胞桿菌和雙歧桿菌顯著增加,腸球菌和腸桿菌明顯減少；益生菌組的LPS(endotoxin)水平、D-lactate水平、DAO(Diamine Oxidase)、靜脈血氨水平均明顯低于沒(méi)有益生菌組；益生菌組血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素和白蛋白水平均有顯著改善，益生菌組數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)(NCT-A)和數(shù)字符號(hào)實(shí)驗(yàn)(DST)值也較對(duì)照組有了明顯改善。即益生菌對(duì)腸道功能屏障有保護(hù)作用，可改善MHE患者的肝功能，改善MHE患者神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果。一項(xiàng)薈萃分析顯示[22],益生菌在減少NCT(第4周)、預(yù)防OHE發(fā)展(第4周)和改善MHE方面優(yōu)于安慰劑或不干預(yù)；益生菌在降低血清氨水平(第4周和第8周)、改善MHE(第4周和第12周)和阻斷OHE發(fā)展(第4周和第8周)方面的功效與乳果糖治療基本相當(dāng)。另一研究發(fā)現(xiàn)，在完成2個(gè)月研究干預(yù)后，益生菌組和乳果糖組分別有69.7%、62.5%的患者M(jìn)HE有改善,且益生菌治療不低于標(biāo)準(zhǔn)處理——乳果糖[23]?？梢?jiàn)，益生菌在MHE治療上作用明顯，且安全性較好。

四、中醫(yī)治療

中醫(yī)治未病思想“既病防變”，對(duì)于預(yù)防MHE進(jìn)一步演變?yōu)閲?yán)重的肝性腦病具有重要指導(dǎo)意義，在中醫(yī)上，其主要病機(jī)是腑氣不通、腦竅蒙蔽，病位在肝、大腸、腦[24]。近年來(lái)，中藥在MHE的治療上突顯了一定優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，大黃煎劑保留灌腸[25]、清腸合劑保留灌腸[26]治療MHE患者均優(yōu)于乳果糖治療。李晶瀅等研究[27]發(fā)現(xiàn)乳果糖聯(lián)合地黃飲子治療MHE患者的總體療效優(yōu)于單用乳果糖，安全性較好。蘇紅慧等[28]研究顯示，加用針刺十三鬼穴較乳果糖聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊治療MHE患者效果更顯著，能夠改善患者神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果，顯著降低輕微型肝性腦病患者血氨、肝功能水平，可見(jiàn)，中醫(yī)對(duì)MHE患者的療效顯著。

五、其他治療方式

(一)抗氧化治療 與基線神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試相比，抗氧化劑聯(lián)合葡萄糖酸鋅組與乳果糖組相比MHE患者的NCT-A、DST均有顯著改善，補(bǔ)充抗氧化劑和鋅可顯著降低MHE患者血氨水平，可改善肝功能、Child- Pugh評(píng)分[29]。

(二)乙酰左旋肉堿 一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[30]比較乳果糖、益生菌、利福昔明、LOLA、乙酰左旋肉堿，五種藥物對(duì)MHE的療效，結(jié)果高度提示乙酰左旋肉堿治療MHE療效最好。

(三)低光亮度療法(Low-light-level therapy，LLLT) 研究[31]提出LLLT作為一種新的神經(jīng)治療方法，旨在改善MHE患者條件記憶。

(四)白藜蘆醇 研究[32]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇在焦慮、抑郁、血氨水平上有一定的效果，并可以改善MHE患者生活質(zhì)量。

六、小結(jié)與展望

綜上，雖然MHE的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前尚無(wú)診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但加強(qiáng)終末期肝病(ESLD)患者M(jìn)HE的管理是十分重要。對(duì)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試異常的ESLD患者，應(yīng)早期積極干預(yù)，調(diào)離危險(xiǎn)性高的職業(yè)、合理飲食、祛除誘因、并選用合適的藥物治療。乳果糖、LOLA、利福昔明、益生菌制劑在逆轉(zhuǎn)MHE、改善認(rèn)知功能、改善肝功能等方面均表現(xiàn)出較好的療效，LOLA對(duì)MHE和OHE的預(yù)防效果很明顯，有研究表明聯(lián)合其他藥物效果更佳。此外，有研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療在MHE患者中療效顯著，可考慮中西結(jié)合的方式進(jìn)行干預(yù)治療，使ESLD患者受益更多。營(yíng)養(yǎng)療法、抗氧化劑、低光亮度療法、白藜蘆醇、左旋肉堿，在MHE治療中效果也較好，但相關(guān)報(bào)道較少，有待進(jìn)一步考證。糞菌移植作為調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的新方向，但尚未發(fā)現(xiàn)此類(lèi)研究數(shù)據(jù)。