紅細(xì)胞分布寬度在肝臟疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

吳佳雨 張秉強(qiáng)

紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的指標(biāo)，其值在計(jì)算公式上由(紅細(xì)胞體積的標(biāo)準(zhǔn)差/平均紅細(xì)胞體積)×100%得出[1]，即紅細(xì)胞體積的變異系數(shù)。許多年來RDW幾乎僅應(yīng)用于診斷貧血相關(guān)疾病[2]，而近年開始廣泛用于慢性阻塞性肺疾病[3]、心力衰竭[4]、冠心病[5]、腎功能不全[6]及各系統(tǒng)腫瘤[7]等疾病中，也有研究顯示RDW在臨床中運(yùn)用不僅限于慢性疾病人群，也可作為一般人群的預(yù)后指標(biāo)[8]。本文就RDW在肝臟疾病中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

一、病毒感染相關(guān)性肝炎

(一)乙型肝炎 RDW與乙型病毒相關(guān)性肝病的嚴(yán)重程度：一項(xiàng)meta分析[9]共納入24個(gè)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，包含了3 272例乙肝患者和2 209例健康人。結(jié)論顯示：RDW值在HBV相關(guān)肝臟疾病中升高，且急慢性肝衰竭(ACLF)和肝硬化患者的RDW明顯高于慢性乙肝(CHB)患者，CHB患者的RDW明顯高于健康人，故RDW與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，提示RDW水平可以區(qū)分CHB與健康人、ACLF與肝硬化患者。

RDW與乙型肝炎病毒相關(guān)性肝病預(yù)后：Lou等[10]曾報(bào)道RDW是CHB患者3個(gè)月死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，但其隨訪時(shí)間短，納入人數(shù)較少。Wang等[11]回顧性納入了398例CHB相關(guān)性肝硬化(CHB-LC)患者并隨訪至終點(diǎn)，隨訪值中位隨訪時(shí)間長達(dá)33.9月，經(jīng)過對CHB-LC患者進(jìn)行多變量Cox回歸分析，明確RDW為CHB-LC相關(guān)肝臟病死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，RDW預(yù)測CHB-LC患者1年、3年、5年死亡的AUROC分別為0.696、0.668、0.628。以15.1%為截點(diǎn)，RDW>15.1%的CHB-LC患者的死亡率是RDW<15.1患者的2.2倍。RDW不僅可以評估乙肝患者病情嚴(yán)重程度，還可以預(yù)測HBV相關(guān)性肝硬化患者預(yù)后，猜測主要機(jī)制有以下幾種。(1) 炎癥：炎癥影響鐵代謝，限制促紅細(xì)胞生成素生成，降低了紅細(xì)胞的存活率。炎癥細(xì)胞因子抑制紅細(xì)胞成熟，加速未成熟大體積網(wǎng)織紅細(xì)胞進(jìn)入外周循環(huán)，從而導(dǎo)致RDW增加。(2) 營養(yǎng)缺乏：慢性乙型肝炎患者由于長期食欲減退，體內(nèi)缺乏鐵劑、VB12、葉酸等物質(zhì)，微量元素的缺乏導(dǎo)致了機(jī)體貧血，從而增加了紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性。(3) 氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激是指機(jī)體氧化與抗氧化之間的平衡被打破，過度的抗氧化反應(yīng)損傷了核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等物質(zhì)。氧化應(yīng)激通過損傷紅細(xì)胞，降低紅細(xì)胞壽命，使循環(huán)中紅細(xì)胞異型性增加。(4) 門靜脈高壓：門靜脈高壓導(dǎo)致脾腫大，加速紅細(xì)胞破壞，未成熟紅細(xì)胞向外周血釋放，從而使RDW升高。

(二)丙型肝炎 金蕾等[12]在一項(xiàng)回顧性研究中收集了慢性丙型肝炎(HCV)和HCV肝硬化患者共120例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCV肝硬化患者的RDW明顯增加，HCV-RNA陽性組與HCV-RNA陰性組之間RDW無明顯差異，即RDW改變與是否感染HCV無關(guān)，而與疾病進(jìn)展有關(guān)，但與HBV不同的是，HCV患者的RDW與健康組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與研究人群均為中國人有關(guān)，我國慢性HCV病情進(jìn)展較HBV普遍緩慢，故HCV患者與健康組在RDW水平上無明顯差異。

(三)戊型肝炎 目前鮮少有RDW與戊型肝炎相關(guān)的研究，在Wu等[13]的研究中探討了關(guān)于RDW、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NLR)、紅細(xì)胞分布寬度/淋巴細(xì)胞(RLR)三個(gè)指標(biāo)對戊型肝炎患者肝衰竭的預(yù)測作用。結(jié)論提示，RDW可以預(yù)測HEV患者肝衰竭的發(fā)生，其敏感性和特異性為(0.58,0.67)，但不如RLR。此外，RDW、NLR、RLR對HEV相關(guān)的肝衰竭預(yù)后無任何關(guān)系。

二、非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗、遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，目前認(rèn)為NAFLD是代謝性疾病在肝臟的表現(xiàn)，是全球最常見的慢性肝病，普通成人的NAFLD 患病率介于 6.3%～45%。

Yang等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的RDW明顯高于對照組，故推測RDW是NAFLD的一個(gè)預(yù)測因子，這也是第一個(gè)建議將RDW作為NAFLD預(yù)測因子的研究。而Kim等[15]則發(fā)現(xiàn)RDW升高與NAFLD的進(jìn)展期纖維化獨(dú)立相關(guān)，但其研究具有一定限制性，所有患者并未通過活檢明確纖維化程度，Dogan等[16]的研究中所有納入者均采取了肝活檢標(biāo)本，進(jìn)一步證實(shí)RDW是評價(jià)非酒精性脂肪性肝炎癥程度的一種靈敏、特異的非侵入性指標(biāo)。RDW以13.3%為截點(diǎn)，區(qū)分輕度和重度炎癥的特異性為73.3%，敏感性為79.5%。

RDW作為NAFLD病情評估指標(biāo)的機(jī)制尚不明確，主要考慮與炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)。炎癥反應(yīng)不僅影響鐵代謝，抑制促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生，還縮短紅細(xì)胞壽命。目前RDW與NAFLD相關(guān)研究仍較少，RDW的動(dòng)態(tài)改變在NAFLD患者的疾病進(jìn)程是否存在意義，以及RDW是否與NAFLD患者預(yù)后及并發(fā)癥有關(guān)尚無研究證實(shí)，更多的多中心、隨機(jī)、前瞻性研究需要進(jìn)一步開展。

三、自身免疫性肝病

自身免疫性肝病是一組由于自身免疫異常導(dǎo)致的肝臟疾病，其特點(diǎn)是血清中包含自身抗體，包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎以及其他自身免疫病所致肝臟受累。

(一)自身免疫性肝炎(AIH) 研究表明，AIH患者的肝臟病理變化是以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤為主的炎癥，炎癥也是肝纖維化和肝硬化發(fā)展的主要因素[17]。有效評估肝臟炎癥，選擇最佳治療時(shí)機(jī)能夠得到更好的治療效果并改善AIH患者預(yù)后。肝臟活檢一直被認(rèn)為是肝臟疾病組織學(xué)分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其成本高、采樣誤差、觀察者差異及并發(fā)癥等缺點(diǎn)，肝臟活檢在臨床運(yùn)用中受到限制，因此，當(dāng)前臨床實(shí)踐中需要一個(gè)創(chuàng)傷小、成本低、客觀的指標(biāo)評估肝臟炎癥程度。Wang等[18]回顧性納入了92例AIH患者，按Scheuer評分將所有患者分為顯著炎癥組和輕度炎癥組。結(jié)果顯示，RDW水平與肝臟炎癥分級呈正相關(guān)，RDW預(yù)測明顯炎癥的ROC面積為0.739，敏感性和特異性分別為67.80%和75.76%，RDW不僅是顯著炎癥的獨(dú)立預(yù)測因子，診斷效果還優(yōu)于丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(P=0.003)和免疫球蛋白G (P=0.049)。

(二)原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC) Wang等[19]共納入了93例PBC患者，按照肝活檢結(jié)果分為早期組和晚期組，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析，晚期組的RDW明顯高于早期組，RDW預(yù)測PBC患者組織學(xué)嚴(yán)重程度的ROC曲線下面積為0.66，特異度可高達(dá)92.9%，而靈敏度僅為33.3%，提示RDW可作為一個(gè)排除重度PBC的良好指標(biāo)。PBC實(shí)質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，以血液中主要炎癥細(xì)胞因子升高為主要特征，如IL-5、IL-6、IL-10等。推測RDW在PBC患者中顯著升高的主要機(jī)制為炎癥因子所介導(dǎo)，其次是營養(yǎng)缺乏和門靜脈高壓。目前關(guān)于RDW與PBC相關(guān)的研究甚少，主要機(jī)制尚不明確，仍需更多設(shè)計(jì)良好的臨床研究深入探究RDW與疾病之間的潛在機(jī)制。

四、肝硬化

肝硬化是由一種或多種病因長期、反復(fù)作用導(dǎo)致彌漫性肝損害，早期由于肝臟代償功能較強(qiáng)可無明顯癥狀，晚期則可出現(xiàn)肝功能損害和門脈高壓等失代償表現(xiàn)。肝硬化失代償期(AD)為肝臟疾病終末狀態(tài)，預(yù)后較差，故在病情較穩(wěn)定時(shí)評估患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，有助于鑒別患者臨床風(fēng)險(xiǎn)程度，節(jié)省人力和物質(zhì)資源。據(jù)研究顯示[20]，RDW可獨(dú)立預(yù)測急診科肝硬化急性失代償患者1個(gè)月的死亡率。這是一項(xiàng)回顧性研究，無法用最新的評分標(biāo)準(zhǔn)將所有AD患者區(qū)別于肝衰竭患者，因此其短期死亡率可能高于既往研究，故將來需要更多前瞻性研究證實(shí)這一結(jié)論。

五、原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(pHCC)

目前已有較多研究顯示，RDW與肺癌[21]、卵巢癌[22]、非霍奇金淋巴瘤[23]等多種惡性腫瘤預(yù)后及分期有關(guān)，Wei等[24]研究顯示，pHCC患者的RDW顯著高于健康對照組，RDW與白蛋白呈負(fù)相關(guān)，與PT呈正相關(guān)，且RDW隨著Child-Pugh評分等級增高而增高，故RDW可以作為評估pHCC患者肝功能的指標(biāo)。另外，該研究提出RDW與肝癌患者分期無關(guān)，此結(jié)論與之前研究相悖，可能是不同分期的RDW差異被共同的肝損傷所掩蓋導(dǎo)致，Zhao等[25]在研究術(shù)前RDW在肝癌根治切除術(shù)中意義時(shí)就發(fā)現(xiàn)，RDW與肝癌分期有關(guān)聯(lián)。

RDW不僅可以評估pHCC患者肝功能狀態(tài)，還可以預(yù)測死亡風(fēng)險(xiǎn)。有文章報(bào)道[26]，RDW是pHCC的獨(dú)立生存預(yù)測因子，在肝癌診斷后的第一年內(nèi)，診斷時(shí)所測RDW值>14.6%的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是RDW<14.6%的4.2倍。在一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)[27]，基線RDW是接受索拉菲尼治療的肝癌患者短期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由RDW、CLIP評分和索拉菲尼相關(guān)性腹瀉三個(gè)變量組合的logistic回歸模型對3個(gè)月生存期具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性，其AUROC可達(dá)0.815。

“肝炎-纖維化-肝癌”被認(rèn)為是肝癌發(fā)展的三部曲，在糾正貧血，以及排除營養(yǎng)不良的患者后，RDW仍然與死亡率有密切的關(guān)系，故推測主要機(jī)制與肝癌患者機(jī)體長期炎癥狀態(tài)有關(guān)，但目前尚無確切的證據(jù)證明RDW的升高與炎癥直接相關(guān)。

六、小結(jié)

肝臟疾病早期癥狀不明顯，肝病確診依靠肝活檢。肝活檢是肝臟纖維病變嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其涉及費(fèi)用、創(chuàng)傷等問題，臨床中較少患者通過肝活檢診斷肝臟疾病，通常是臨床醫(yī)生結(jié)合病史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)結(jié)果綜合判斷，因此有必要確定一個(gè)良好的診斷及預(yù)測模型，而RDW是血常規(guī)中的一個(gè)指標(biāo)，具有價(jià)格低廉、操作簡單、客觀、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢，但當(dāng)前臨床研究仍較少，更多的設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、多中心、前瞻性隨機(jī)對照研究需繼續(xù)開展。就目前各研究成果顯示，RDW有診斷及預(yù)測肝臟疾病的功能，但其靈敏度及特異性稍低，未來研究可以基于融合更多臨床簡單易獲取的指標(biāo)建立模型，從而提高準(zhǔn)確性。