肌肉與肌腱修復(fù)與恢復(fù)

在Chen-Ming Fan的實驗研究課題中，研究之一是肌肉骨骼系統(tǒng)的組成成分是如何在受傷后修復(fù)和維持終生的。肌肉和肌腱為機體的姿勢和運動提供機械支撐。他們研究的是這一系統(tǒng)是如何產(chǎn)生、維護和從損傷中恢復(fù)的。

為什么隨年齡老化的肌肉修復(fù)緩慢

《自然新陳代謝》(NatureMetabolism,2019)發(fā)表了這項研究：隨著年齡的增長，機體的肌肉修復(fù)得越慢。按照Fan領(lǐng)導(dǎo)的卡耐基科學(xué)研究院及其以往的觀點認為肌肉損傷后因年齡而導(dǎo)致的恢復(fù)衰退可以追源到一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)抑制了肌肉干細胞形成新肌肉的特殊能力。

從老化的肌肉干細胞中去除GAS1(growth arrest-specific gene 1)蛋白可以使它們恢復(fù)年輕的狀態(tài)

骨骼肌有一種利用特殊肌肉干細胞分化為新肌肉細胞的能力。這些“原胚”細胞可產(chǎn)生更多的“自我”肌肉細胞。但它們的這種驚人能力會隨著年齡的增長而減退，導(dǎo)致肌肉損傷后肌肉再生能力下降。

研究團隊包括卡耐基大學(xué)的Liangji Li、Michelle Rozo、 Sibiao Yue、Xiaobin Zheng和Frederick Tan, 也包括曾任職于卡耐基研究所、現(xiàn)就職于俄亥俄州立大學(xué)的Christoph Lepper，他們指出一種名為GAS1的蛋白是導(dǎo)致肌肉隨著年齡增長而衰退的罪魁禍首。

Li說：“GAS1蛋白由生長阻滯的特定基因所編碼，它加速了肌肉干細胞功能的衰退。”

他們發(fā)現(xiàn)，GAS1蛋白只存在于一少部分的年輕肌肉干細胞中，但它們卻存在于所有的老年肌肉干細胞中。若讓整體年輕干細胞群體均表達GAS1，則會導(dǎo)致其再生能力的減弱。相反地，若從老化的肌肉干細胞中去除GAS1可以使它們重新恢復(fù)到年輕的狀態(tài)，并有著強力的再生能力。

他們還發(fā)現(xiàn)GAS1可以抑制另一種蛋白質(zhì)，一種叫做RET的細胞表面受體，他們發(fā)現(xiàn)RET對于肌肉干細胞的更新是必要的。GAS1蛋白越多，RET的功能就越低。

GAS1對RET的抑制作用可以被第三種稱為GDNF的蛋白所逆轉(zhuǎn)，GDNF(glial cell-dirvied neurotrophic factor)與RET結(jié)合并激活。當研究人員直接將GDNF注射到衰老小鼠的肌肉中，肌肉干細胞功能和肌肉再生得以恢復(fù)。

“隨著人口迅速老齡化，肌肉退化等問題日益成為對社會的挑戰(zhàn),”Fan說?！拔覀兊墓ぷ骺梢詫τ诶夏耆思∪饫匣峁┮粋€潛在治療的途徑?！?/p>

肌腱復(fù)蘇的革命性進展?

旋轉(zhuǎn)肌撕裂、跳躍時的膝蓋和其他肌腱損傷的恢復(fù)是一個痛苦和具有挑戰(zhàn)的病理生理過程，因為疤痕組織累積，可能導(dǎo)致繼發(fā)的肌腱斷裂。Fan領(lǐng)導(dǎo)的一項研究發(fā)表在《自然細胞生物學(xué)》(NatureCellBiology, 2019)上，該研究表明直到現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)的肌腱干細胞有可能被用來改善肌腱的愈合。

人們曾認為肌腱干細胞可能不存在

“肌腱是連接肌肉和骨骼的結(jié)締組織，”Fan解釋說。他說:“他們改善了我們的穩(wěn)定性，為我們的行動提供了便利。但它們也特別容易受傷。不幸的是，一旦肌腱受傷，它們很少能完全恢復(fù)正常，這可能會導(dǎo)致活動受限，需要長期的疼痛管理甚至手術(shù)。其罪魁禍首是纖維疤痕，它破壞了肌腱組織結(jié)構(gòu)?！?/p>

Fan與卡耐基大學(xué)的研究院的Tyler Harvey和Sara Flamenco合作揭示了存在于膝蓋骨下方的髕腱中的所有類型的細胞，包括以前未確定的肌腱干細胞。

研究報告的主要作者Harvey說，由于肌腱損傷很少會完全愈合，所以人們認為肌腱干細胞可能不存在,“很多人都找不到它們，但我們首次肯定義了它們的存在?！?/p>

干細胞是幾乎與每一種組織類型相關(guān)的未分化細胞。它們沒有分化成特定的組織類型，但它們可以自我更新，建造一個細胞池，并由此形成新分化的細胞類型來支持特定的組織。例如，肌肉干細胞可以分化成肌肉細胞。但在此之前，是否有肌腱干細胞還是未知的。

令人驚訝的是，研究小組發(fā)現(xiàn)纖維疤痕組織細胞和肌腱干細胞都起源于同一個空間——肌腱周圍的保護細胞。更重要的是,這些肌腱干細胞是與纖維疤痕前體競爭系統(tǒng)的一部分，這就解釋了為什么肌腱的愈合如此具有挑戰(zhàn)性。

研究小組證明，肌腱干細胞和疤痕組織的前體細胞都被一種叫做血小板衍生生長因子-A(platelet-derived growth factor A)的蛋白激活。當肌腱干細胞被改變，那么它們不再會對這種生長因子產(chǎn)生反應(yīng)，而且受傷后就只會形成疤痕組織--沒有新的肌腱細胞。

“肌腱干細胞是確實存在的，但它們必須戰(zhàn)勝疤瘢組織前體，以防止難以對付的纖維性疤痕的形成，”Fan解釋說，“找到一種阻斷疤痕形成的細胞，并增強肌腱干細胞來改變游戲規(guī)則，會改變肌腱損傷的治療?！?/p>