淋巴瘤導致肝衰竭2例并文獻復習

袁二燕 吳荷寧 張加艷 孫立鋒 蘇艷超 王志強

作者單位：300052 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院重癥醫(yī)學科

病例1 患者女性，51歲，既往體健，主因“間斷發(fā)熱伴乏力1年余，尿色加深、皮膚黃染3 d”于入院。患者入院前1年余無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于37.3～39 ℃，伴乏力、牙齦略紅腫，考慮“感染性發(fā)熱 牙齦炎”，予以莫西沙星+頭孢曲松抗感染治療，體溫可降至正常，后再次出現(xiàn)無誘因發(fā)熱，體溫多以間斷午后低熱為主，發(fā)熱間隔不規(guī)律，發(fā)熱時間成進行性延長，偶有畏寒寒戰(zhàn)，伴納差，入院前1個月體溫波動于37.3～39.8 ℃，查血常規(guī)：WBC 6.59×109/L，M 14.4%，L 23.2%，N 61.9%，RBC 3.71×1012/L，Hb 100 g/L，PLT 164×109/L。降鈣素原 1.53 ng/mL。血尿便培養(yǎng)均陰性。病毒：細小病毒、巨細胞病毒陰性，EB病毒核抗原IgG陽性，DNA低于監(jiān)測上限，甲、乙、丙、戊肝均陰性。呼吸道病原學、肥達反應、外斐試驗、1-3-β-葡聚糖、半乳糖苷霉均陰性。腫瘤全項：鐵蛋白：706.88 μg/L，余陰性。甲狀腺功能、ACTH、皮質醇正常。免疫：抗核抗體 1∶160 核顆粒型，C-反應蛋白 21.90 mg/dL，補體C4 14.40 mg/dL，補體C3 69.70 mg/dL，免疫球蛋白A 565.00 mg/dL，余均陰性。肝功能：Alb：18 g/L，ALP：268 U/L、γ-GT：137 U/L、LDH：418 U/L，ALT、AST及TBil正常。腎功能及凝血功能正常。胸部CT無陽性發(fā)現(xiàn)。腹部CT：肝臟形態(tài)、大小正常，肝實質密度減低，肝內外膽管無擴張。膽囊不大，壁不厚，腔內未見異常密度影。脾大。腸系膜根部及腹主動脈旁多發(fā)飽滿淋巴結影。PET-CT提示脾及掃描范圍內骨髓代謝彌漫增高，首先考慮為血液系統(tǒng)疾病。完善骨髓穿刺：粒巨系增生，紅系增生。骨髓活檢病理：骨髓增生較低下，粒紅比例大致正常，以偏成熟細胞為主，巨核細胞數(shù)量稍少，形態(tài)未見特殊，淋巴細胞數(shù)量偏多，多呈小片狀分布，考慮CD5(-)CD10(-)的B細胞淋巴瘤累犯骨髓。期間間斷甲潑尼龍40 mg抗炎退熱，考慮淋巴瘤后給予甲潑尼龍80～120 mg/d，并擬行化療，但患者入院3 d患者出現(xiàn)尿色加深、皮膚及鞏膜黃染，伴乏力、雙下肢水腫，血常規(guī)：WBC 13.73×109/L，N 79.8%，M 10.3%，L百分比 7.7%，Hb 79 g/L，PLT 56×109/L。凝血功能正常。肝功能：Alb 23 g/L，ALP 366 U/L，γ-GT 98.6 U/L，ALT 34 U/L，AST 128 U/L，TBil進行性升高，由65升至 165 μmol/L，DBil 125.7 μmol/L，考慮患者急性肝損傷，器官功能障礙，化療受限制，給予異甘草酸鎂、熊去氧膽酸等治療。患者病情進展快，出現(xiàn)肝衰竭，TBil升至232 μmol/L，并出現(xiàn)意識障礙、昏迷、血氨及血乳酸升高、低血糖、凝血功能紊亂等，給予血漿分離膽紅素吸附、血液濾過、保肝、氣管插管呼吸機輔助呼吸、甲潑尼龍80 mg/d、輸血制品等治療，患者病情無好轉，最終死亡，從發(fā)現(xiàn)轉氨酶及膽紅素升高到死亡16 d。

病例2 患者男性，56歲。主因“間斷腹痛3個月 ”入院?；颊呷朐呵?個月無明顯誘因間斷出現(xiàn)上腹痛，呈陣發(fā)性鈍痛，伴黑便，無發(fā)熱，血常規(guī)：WBC：5.3×109/L，RBC：4.65×1012/L，Hb:86 g/L，PLT：397×109/L。胃鏡：胃潰瘍(取活檢，病理結果待回報)，腹部超聲示胰頭區(qū)占位，膽囊增大，膽總管、胰管擴張，以“胰腺占位性病變、胃潰瘍”收入院。查體陽性體征：貧血貌，全身皮膚黃染，瞼結膜略蒼白，鞏膜黃染，上腹部壓痛。入院后患者出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐，嘔吐咖啡樣液體，量約1 000 mL/d。復查血常規(guī)：WBC：5.3×109/L，Hb 77 g/L，PLT 369×109/L。凝血功能：正常。肝功能：ALT 394 U/L，AST 400 U/L，LDH 294 U/L，TBil 195.4 μmol/L，DBil 151.7 μmol/L，γ-GT 1 197 U/L，ALP 435 U/L。血脂肪酶 4 632 U/L，血淀粉酶 376 U/L，GLU 6.0 mmol/L，血氨 114 μmol/L。腹部CT提示: 胰腺、胃十二指腸區(qū)惡性腫瘤性病變，淋巴瘤？伴腹膜后轉移，肝門區(qū)及腸系膜根部多發(fā)增大淋巴結；肝內膽管擴張，膽總管下段顯示不清；膽囊形態(tài)飽滿，腔內密度欠均勻?；颊吒喂δ軗p害進行性加重：1周內ALT 277 U/L，AST 158 U/L，TBil 308.3 μmol/L，γ-GT 1 140 U/L，ALP 569 U/L。此時胃鏡病理報告：侵襲性B細胞淋巴瘤，生發(fā)中心來源，C-myc基因異常分離，BCL-2、BCL-6基因未見異常分離，考慮為Burkitt淋巴瘤，ⅢB期，IPI評分：高危。予R-CHOP方案化療(美羅華800 mg D0，環(huán)磷酰胺 1 g D1,多柔吡星脂質體 40 mg D1，長春地辛 4 mg D1，甲潑尼龍 80 mg D1～5)，化療第4天患者血淀粉酶及脂肪酶恢復正常。2周肝功能明顯好轉：TP 53 g/L，Alb 29 g/L，TBil 53.5 μmol/L，DBil 43.4 μmol/L，γ-GT 640 U/L，ALT 69 U/L，AST：53 U/L，ALP 355 U/L。復查腹部CT： 胰腺、胃十二指腸區(qū)惡性腫瘤性病變較前明顯縮小，肝內外膽管無擴張。脾未見異常。腹腔及腹膜后未見確切腫大淋巴結。患者第三療程化療后肝功能正常，血常規(guī)WBC：3.65×109/L，RBC：4.57×1012/L，Hb:106 g/L，PLT：274×109/L。

討論急性肝衰竭( acute liver failure，ALF)定義為既往無肝病史的患者在26周內出現(xiàn)肝性腦病和凝血功能障礙(INR> 1.5)[1]，排除慢性肝病進展出現(xiàn)肝衰竭的終末期肝病患者。引起ALF的原因較多，如藥物性肝損傷、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，但由惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤導致的ALF少見。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤經常影響肝臟，但很少出現(xiàn)肝衰竭。 一項多中心研究表明，惡性血液病引起肝衰竭的發(fā)病率為0.47%(9/1 910)[1]，經常出現(xiàn)在疾病的晚期，其原因為腫瘤細胞的浸潤、肝臟外在壓迫、藥物的肝毒性、病毒性肝炎的復發(fā)，死亡率高達67%～100%，從肝衰竭發(fā)病到死亡，平均生存期10.7 d[2]。

原發(fā)于肝臟的淋巴瘤罕見，有研究回顧性分析30年12 447例淋巴瘤患者，其中結外發(fā)病為1 467例(12%)，結外病例中有6例原發(fā)于肝臟(0.05%)[3]。首發(fā)于肝臟的淋巴瘤患者最初有消化道癥狀時體格檢查可陰性，肝功能及血常規(guī)正常，后期病情進展出現(xiàn)肝、脾、淋巴結腫大，肝功能逐漸異常、血液系統(tǒng)表現(xiàn)異常，最后肝衰竭、死亡。淋巴瘤侵及肝臟的影像學表現(xiàn)常沒有明顯肝臟占位性病變，肝臟大小及形態(tài)常正常，或肝腫大。肝穿刺活檢可證實惡性淋巴細胞浸潤。對不明原因的肝衰竭，要考慮淋巴瘤的可能，必要時行肝活檢協(xié)助診治。對于凝血功能異常限制經皮肝穿刺者，可選擇經頸靜脈肝穿刺活檢術，但因設備、技術、條件限制，部分醫(yī)院無法實行。

對于淋巴瘤浸潤肝臟出現(xiàn)急性肝衰竭的患者，是否進行化療仍有爭議，化療藥物的損害可能加速肝衰竭的進程，不化療最終也可能因肝衰竭而死亡。對于病例1患者進行臨床分析，不支持病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷等，我們推測其肝損傷為惡性淋巴細胞浸潤所致，因器官功能障礙未進行化療，最終患者因肝衰竭死亡。有研究對5例急性肝衰竭患者，通過肝活檢被證實為淋巴瘤浸潤肝臟，即使早期診斷、早期化療，亦很快死亡(死亡率100%)[2]。亦有人提出化療可使部分肝衰竭的淋巴瘤患者緩解，總結11例彌漫大B細胞淋巴瘤伴急性肝衰竭患者，2例未給予激素及化療，均死亡；9例應用強的松或化療，6例死亡，3例存活，雖然死亡率很高，但仍有存活者[4]。

淋巴瘤標準化療方案：R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、甲潑尼龍)。多柔比星、長春新堿，因化療藥物的肝損傷作用，視為肝衰竭患者的禁忌。環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、糖皮質激素：肝功能不全時在體內轉化為有活性的代謝產物減少，同時半衰期延長，但藥物的毒性沒有增加，肝功能異常者可以應用。文獻報道彌漫大B細胞淋巴瘤伴肝衰竭者，初期給予甲強龍100 mg/d，待患者意識轉清，化驗指標好轉，住院2周給予環(huán)磷酰胺500 mg+利妥昔單抗500 mg，后期給予3周期R-CP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、甲潑尼龍)，患者病情好轉，行5周期R-CHOP方案化療，10個月后患者肝功能正常，腹部CT肝臟病變緩解[5]。對惡性淋巴細胞浸潤導致肝衰竭患者的治療需個體化、循序漸進應用化療藥物。

對于病例2患者，其肝損傷考慮為淋巴瘤引起的肝外壓迫所致，化療后腫瘤縮小、壓迫解除，肝功能很快好轉，因此認為，淋巴瘤引起梗阻性肝損傷患者的化療效果優(yōu)于肝惡性淋巴細胞浸潤所致者。

多項研究提出，淋巴瘤是肝移植的禁忌證[6-7]，也有文獻報道對不明原因的肝衰竭患者在入院第7天(ICU第3天)進行了肝移植，術后肝臟病理回報大B細胞淋巴瘤，行R-CHOP方案化療，1年后，患者完全緩解[8],對該類患者是否進行肝移植仍需進一步研究。