鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑在心血管疾病防治中的作用

胡博文 楊曉敏 任昌振 汪沁沁 梁春

鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)有多種亞型，分布于腎臟的主要是SGLT-1和SGLT-2，可在近曲小管將原尿中的鈉、葡萄糖同向重吸收回血液中，其中經(jīng)SGLT-2重吸收的鈉、葡萄糖占90%。心血管疾病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，通過控制糖尿病降低并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但既往關(guān)于傳統(tǒng)降糖藥的研究顯示即使經(jīng)過嚴(yán)格的降糖治療，2型糖尿病患者的心血管獲益仍然有限。

1 SGLT-2抑制劑防治心血管疾病的大型臨床研究

1.1 EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)

2015年公布的恩格列凈對(duì)2型糖尿病患者心血管終點(diǎn)事件影響的試驗(yàn)(EMPA-REG OUTCOME)共納入7 020例2型糖尿病伴心血管高風(fēng)險(xiǎn)的患者，隨機(jī)分為恩格列凈組和安慰劑組，將心源性死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中作為主要心血管不良事件(MACE)，平均隨訪3.1年后，恩格列凈組中有10.5%(490/4 687)的患者發(fā)生MACE，而安慰劑組有12.1%(282/2 333)的患者發(fā)生MACE。與安慰劑組相比，恩格列凈組患者心源性死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低38%，因心力衰竭(心衰)住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低35%，全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低32%。生存曲線分析提示恩格列凈減少患者心源性死亡、心衰導(dǎo)致的住院，以及降低全因死亡率的益處在用藥3個(gè)月內(nèi)即已顯現(xiàn)。此外，恩格列凈不僅顯著降低患者因心衰惡化導(dǎo)致的再入院率，還能顯著降低因心衰發(fā)作的首次住院率，提示恩格列凈不僅能防止心衰惡化，還能在一定程度上預(yù)防糖尿病患者發(fā)生心衰[1]。

1.2 CANVAS研究

2017年公布的坎格列凈心血管評(píng)估研究(CANVAS)共納入14 142例有心血管病史或心血管高危因素的2型糖尿病患者，平均糖尿病病史13.5年，其中65.6%的患者合并心血管相關(guān)疾病。入組后患者隨機(jī)分為坎格列凈組和安慰劑組，平均隨訪3.6年。與安慰劑組(31.5‰)相比，坎格列凈組的MACE發(fā)生率(26.9‰)顯著降低[2]。

1.3 DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)

達(dá)格列凈心血管事件發(fā)生率評(píng)估的多中心試驗(yàn)(DECLARE-TIMI 58)共納入17 160例有心血管疾病或有相關(guān)高危因素的2型糖尿病患者，中位隨訪時(shí)間為4.2年，結(jié)果顯示達(dá)格列凈在MACE的綜合安全性方面不劣于安慰劑(達(dá)格列凈組8.8%對(duì)安慰劑組9.4%)，但心血管疾病死亡率或心衰住院率降低(達(dá)格列凈組4.9%對(duì)安慰劑組5.8%)[3]。鑒于入組的17 000余例患者中有10 000余例無冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，推測(cè)達(dá)格列凈對(duì)患者心血管事件的預(yù)防與患者是否有冠心病或心衰等病史關(guān)系不大。目前正在進(jìn)行的試驗(yàn)將評(píng)估達(dá)格列凈是否能使特定心衰患者獲益。

1.4 CREDENCE試驗(yàn)

坎格列凈對(duì)糖尿病腎病患者腎臟及心血管結(jié)局影響的評(píng)估試驗(yàn)(CREDENCE)共納入4 401例2型糖尿病伴腎病患者，腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)30～90 mL/(min·1.73 m2)且有蛋白尿(尿白蛋白/肌酐300～5 000 mg/g)的患者，先按患者的eGFR基線隨機(jī)分組[30～45、45～60、60～90 mL/(min·1.73 m2)]，再按1∶1隨機(jī)分為坎格列凈組或安慰劑組。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)事件是終末期腎病、血清肌酐加倍、腎臟或心血管死亡(非透析)的復(fù)合指標(biāo)。經(jīng)過平均2.6年的隨訪，坎格列凈組每1 000人·年的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為43.2%，比安慰劑組低30%?？哺窳袃艨墒挂蚰I臟原因死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低34%，晚期腎病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低32%。此外，相關(guān)的心血管死亡、心肌梗死或卒中的風(fēng)險(xiǎn)以及因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)也降低[4]。

1.5 DAPA-HF試驗(yàn)

關(guān)于2型糖尿病患者的心血管結(jié)局的臨床試驗(yàn)表明，SGLT-2抑制劑對(duì)預(yù)防嚴(yán)重心衰事件具有顯著效果，主要是對(duì)沒有被診斷為心衰的患者[5]。以往的試驗(yàn)并沒有將心衰作為明確的終點(diǎn)事件。因此，達(dá)格列凈對(duì)慢性心衰患者心衰惡化或心血管死亡發(fā)生率影響的研究(DAPA-HF)將心衰作為主要終點(diǎn)事件[6]。該試驗(yàn)共納入4 744例紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ級(jí)伴左室射血分?jǐn)?shù)≤40%的慢性心衰患者，隨機(jī)分為達(dá)格列凈治療組和安慰劑組。觀察的主要終點(diǎn)事件為心源性死亡或心衰惡化(因心衰住院或因心衰而進(jìn)行緊急檢查)。經(jīng)過平均1.5年的隨訪，達(dá)格列凈組有16.3%(286/2 373)的患者發(fā)生MACE，而安慰劑組有21.2%(502/2 371)發(fā)生MACE。達(dá)格列凈組有10.0%(237/2 373)發(fā)生首次惡化的心衰事件，而安慰劑組有13.7%(326/2 371)。兩組的心源性死亡率分別為9.6%(227/2 373)和11.5%(273/2 373)，全因死亡率分別為11.6%(276/2 373)和13.9%(329/2 371)，上述結(jié)果在是否合并糖尿病的亞組分析中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFrEF)患者來說，無論是否伴有糖尿病，接受達(dá)格列凈治療均可減少心衰惡化或心源性死亡。

2 SGLT-2抑制劑心血管保護(hù)作用的可能機(jī)制

SGLT-2抑制劑的心血管保護(hù)機(jī)制尚未闡明。有學(xué)者提出SGLT-2抑制劑通過減少血糖相關(guān)心臟毒性而保護(hù)心血管系統(tǒng)，但并未發(fā)現(xiàn)其他傳統(tǒng)降糖藥物有確切的心血管保護(hù)作用。有研究指出，當(dāng)eGFR下降時(shí)，SGLT-2抑制劑的降糖作用會(huì)部分下降，但仍具有心血管保護(hù)作用。這表明SGLT-2抑制劑的心血管保護(hù)作用可能并不依賴或不完全依賴于降糖作用。

2.1 改善心室負(fù)荷

SGLT-2抑制劑通過利鈉和利尿作用改善心室負(fù)荷狀態(tài)，進(jìn)而發(fā)揮心血管保護(hù)作用。然而，DAPA-HF試驗(yàn)顯示，達(dá)格列凈對(duì)利鈉肽無明顯作用，也不能增強(qiáng)其他利尿劑效果。此外，增強(qiáng)利尿并不能減少心血管疾病的死亡率[7]。SGLT-2抑制劑不同于其他傳統(tǒng)利尿劑，在對(duì)達(dá)格列凈和氫氯噻嗪的比較研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12周的治療，達(dá)格列凈降低了患者血漿體積、增加了紅細(xì)胞總數(shù)，而氫氯噻嗪無相關(guān)作用[8]。另外，SGLT-2抑制劑可促進(jìn)尿酸排泄，而傳統(tǒng)利尿劑則會(huì)使血清尿酸水平升高，這可能也解釋了兩類藥物使患者心血管獲益的機(jī)制有差異[9]。

2.2 改善心臟代謝

SGLT-2抑制劑可通過改善心臟能量代謝和底物利用效率等方式，增強(qiáng)心臟效能和心輸出量。糖尿病患者不能有效利用葡萄糖，而是過度依賴游離脂肪酸(NEFA)作為生成三磷酸腺苷(ATP)的底物，導(dǎo)致游離脂肪中間體的蓄積，損害肌漿網(wǎng)的鈣攝取，加重心臟舒張功能障礙[10]。研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可以使酮體β-羥丁酸(βOHB)少量增加。β-羥丁酸是一種“超級(jí)燃料”，可被心肌優(yōu)先利用(而不是NEFA和葡萄糖)以供能，不僅可以改善心衰患者的心功能，而且能提高其機(jī)械效率[11]。對(duì)心肌梗死豬模型的初步研究表明，恩格列凈增加了心肌酮體的消耗，降低了心肌葡萄糖的消耗和乳酸的生成[12]，這為上述觀點(diǎn)提供了證據(jù)。

2.3 影響心肌細(xì)胞鈉氫交換

心肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子水平升高阻礙線粒體的抗氧化作用，促進(jìn)氧化應(yīng)激，破壞心肌細(xì)胞的收縮力和穩(wěn)態(tài)。已有研究證實(shí)了SGLT-2抑制劑可以減少細(xì)胞內(nèi)鈉離子水平，且該作用并不依賴于血糖的降低。有學(xué)者認(rèn)為SGLT-2抑制劑可能直接抑制心肌的鈉氫交換(NHE)1亞型蛋白[13]。NHE-1激活引起細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈉和鈣的增加，這在心衰的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷玫阶C實(shí)。Baartscheer等[14]發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以抑制心肌細(xì)胞NHE，降低胞質(zhì)內(nèi)鈉和鈣水平，同時(shí)增加線粒體內(nèi)鈣水平。在NHE-1被阻滯的情況下使用SGLT-2抑制劑，其心血管保護(hù)效果也會(huì)降低。由于SGLT-2受體并不在心肌表達(dá)，故其影響心肌細(xì)胞NHE的機(jī)制仍不清楚。另外，腎臟有NHE-3表達(dá)，實(shí)驗(yàn)證明SGLT-2與NHE-3可相互影響，推測(cè)SGLT-2抑制劑通過下調(diào)近端小管上NHE-3的活性，促進(jìn)鈉排泄而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[15-16]。

2.4 抑制心臟纖維化

SGLT-2抑制劑可能直接參與調(diào)控心臟成纖維細(xì)胞的表型和功能。在心肌梗死大鼠模型中，達(dá)格列凈通過增加M2型巨噬細(xì)胞的活化和抑制肌成纖維細(xì)胞的分化抑制膠原合成，具有明顯的抗心臟纖維化作用[8]。使用人類心臟成纖維細(xì)胞進(jìn)行的研究表明，恩格列凈可以明顯減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化，可全面抑制包括Ⅰ型膠原、α平滑肌肌動(dòng)蛋白、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶2等促纖維化標(biāo)志物[12]。

2.5 調(diào)節(jié)脂肪因子

脂肪因子生成和作用的改變是心血管疾病和胰島素抵抗形成的一種普通機(jī)制，尤其是對(duì)于肥胖患者。SGLT-2抑制劑可能通過恢復(fù)促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子的平衡來實(shí)現(xiàn)患者心血管獲益。有學(xué)者推測(cè)SGLT-2抑制劑可以降低脂肪因子——瘦素的水平，而瘦素可能在鈉調(diào)節(jié)、心臟炎性反應(yīng)和纖維化中發(fā)揮作用[16]。一項(xiàng)為期52周的臨床研究表明，與磺酰脲類降糖藥格列美脲相比，坎格列凈使血清瘦素水平降低了25%，同時(shí)使脂聯(lián)素水平升高17%[17]。

2.6 誘導(dǎo)自噬

有學(xué)者推測(cè)SGLT-2抑制劑可通過模擬營(yíng)養(yǎng)和氧氣剝奪，激活自噬以清除功能障礙的線粒體，減少冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的損傷，增強(qiáng)心肌收縮功能，減少心肌壞死[17]，但具體機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為可能與單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶(AMPK)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性去乙酰化酶(SIRT)-1、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)相關(guān)通路有關(guān)，即SGLT-2抑制劑通過促進(jìn)酮體的生成，激動(dòng)AMPK、SIRT、HIF-1α等介導(dǎo)的通路，誘導(dǎo)自噬，從而發(fā)揮細(xì)胞“內(nèi)部清理”和抗炎效應(yīng)，為心血管提供保護(hù)[18-22]。

3 尚待解決的問題

(1) SGLT-2抑制劑對(duì)HFrEF和射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFpEF)的心血管保護(hù)作用是否相同。 DECLARE-TIMI58研究[3]根據(jù)入組患者的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可顯著降低HFrEF患者的心衰住院率，減少心源性死亡，但對(duì)HFpEF患者并無此效果， SGLT-2抑制劑對(duì)不同心衰亞型的作用仍有待進(jìn)一步研究。

(2) SGLT-2抑制劑是否可以逆轉(zhuǎn)2型糖尿病患者的心臟病理性重構(gòu)。盡管研究表明恩格列凈可能與左室容積減小和舒張功能改善有關(guān)[23]，但仍缺乏充足的證據(jù)。目前開展的EMPA-HEART研究通過心臟磁共振成像評(píng)價(jià)恩格列凈對(duì)左心室質(zhì)量的影響，是探索SGLT-2抑制劑對(duì)心室重構(gòu)影響的重要研究。