針刺太溪穴腦fMRI與PET成像研究進(jìn)展

李曉陵，王敬賢，李昂，王豐*，曹丹娜，，劉曉慧，姜曉旭，蔡麗娜，崔璇

作者單位：1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院CT 磁共振科，哈爾濱150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，哈爾濱150040；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，哈爾濱150081

太溪穴最早記載于《靈樞·本輸》，又名呂細(xì)，是足少陰腎經(jīng)五腧穴之輸穴，也是本經(jīng)原穴[1]。歷代文獻(xiàn)表明太溪穴具有緩解疼痛、調(diào)理沖任、補(bǔ)腎填精等功效，常用于治療頭痛目眩、失眠健忘等疾病[2]，然而其作用機(jī)制尚未明晰，還需進(jìn)一步研究。出現(xiàn)于20 世紀(jì)80 年代的腦功能成像技術(shù)作為一種新興研究工具，為闡明針灸臨床作用機(jī)制提供了新思路，其中功能磁共振掃描成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術(shù)研究腦功能主要是根據(jù)血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)，觀測(cè)含氧血紅蛋白與脫氧血紅蛋白比例變化獲得腦激活圖像[3]。它的原理可概括為：當(dāng)大腦皮層受到刺激，部分神經(jīng)元興奮性活動(dòng)增強(qiáng)，使中樞腦血流量和氧耗量均增加，使相應(yīng)腦區(qū)T2 加權(quán)信號(hào)相對(duì)升高。fMRI技術(shù)因其即時(shí)成像、安全可靠、可重復(fù)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在針灸學(xué)相關(guān)研究中廣泛應(yīng)用，已成為研究針刺機(jī)理主要手段之一[4]。正電子發(fā)射斷層掃描成像(positron emission tomography，PET)技術(shù)則是通過觀察運(yùn)載正電子核素目標(biāo)藥物在人體內(nèi)動(dòng)態(tài)情況來判斷人體生理病理狀況的放射性核素顯像技術(shù)，因其成像可在無創(chuàng)狀態(tài)下從分子水平上觀察腦部解剖和功能的整體信息，也常應(yīng)用于針刺機(jī)制研究[5]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者為明確針刺太溪穴臨床效應(yīng)機(jī)制，更好地服務(wù)于臨床，應(yīng)用fMRI與PET成像技術(shù)對(duì)該穴進(jìn)行了大量研究[6]。

1 針刺太溪穴不同影響因素的研究

不同的生理狀態(tài)與針刺深度均可導(dǎo)致太溪穴腦部成像出現(xiàn)差異。

1.1 不同生理狀態(tài)下的研究

臨床上，針刺療法對(duì)輕度認(rèn)知障礙效果顯著，受到醫(yī)患雙方廣泛認(rèn)同[7]。輕度認(rèn)知障礙作為現(xiàn)代病名，類似癥狀描述在中醫(yī)古籍中多散載于“善忘”“多忘”等相關(guān)神智疾病。中醫(yī)理論認(rèn)為腎精不足、髓海生化無源是輕度認(rèn)知障礙的重要病機(jī)。近30 年的研究發(fā)現(xiàn)，太溪穴作為益精填髓的代表腧穴，臨床上常用來治療此類治療病癥[8]。許明珠[9]分別針刺輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者與正常組健康老人右側(cè)太溪穴，比較患者組與正常對(duì)照組fMRI 靜息狀態(tài)圖像可以發(fā)現(xiàn)，患者組在左側(cè)大腦額上回、顳上回及邊緣葉等腦區(qū)BOLD值降低。針刺MCI患者太溪穴對(duì)血氧代謝降低的腦區(qū)如額葉內(nèi)側(cè)回、頂葉中央后回與島葉均產(chǎn)生正激活，由此可見，在不同生理狀態(tài)下，針刺對(duì)大腦產(chǎn)生了特異性激活。在其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的PET 成像研究中發(fā)現(xiàn)針刺癡呆組大鼠太溪穴后，可雙向調(diào)節(jié)其腦部葡萄糖代謝水平，提升記憶能力。倪虹等[10]研究發(fā)現(xiàn)小腦和左側(cè)額上回功能異常程度與聽覺詞語學(xué)習(xí)受測(cè)能力存在正相關(guān)性，可以推測(cè)針刺太溪穴治療輕度認(rèn)知障礙，可能機(jī)制是激活運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)區(qū)使中樞整合及調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)，促進(jìn)學(xué)習(xí)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，從而達(dá)到改善輕度認(rèn)知障礙的功效。何科杰等[11]通過PET 圖像觀察到高血壓組大鼠在背側(cè)丘腦、下丘腦等腦區(qū)葡萄糖代謝較正常組明顯升高，而在感覺皮層與運(yùn)動(dòng)皮層葡萄糖代謝均出現(xiàn)降低，針刺太溪穴后則發(fā)現(xiàn)下丘腦、背側(cè)丘腦等葡萄糖代謝異常升高的腦區(qū)得以改善，且異常血壓狀態(tài)也出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。其中丘腦中央內(nèi)側(cè)核團(tuán)在情緒調(diào)節(jié)具有重要作用，而情緒障礙是高血壓最危險(xiǎn)的因素之一。由以上研究可知，針刺太溪穴治療相關(guān)疾病的關(guān)鍵可能與激活特定腦區(qū)雙向調(diào)節(jié)功能有關(guān)。

1.2 不同針刺深度的研究

多名學(xué)者研究表明，不同進(jìn)針深度會(huì)使腦區(qū)神經(jīng)元激活范圍與活躍程度出現(xiàn)明顯不同[12]。功能連接(functional connection，F(xiàn)C)用于反映不同腦區(qū)間的相互關(guān)系，常用來描述腦部功能異常程度[13]。王單等[14]在針刺太溪穴不同深度對(duì)健康老年人腦部網(wǎng)絡(luò)連接的研究中發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)下深刺較淺刺可使海馬與尾狀核、顳中回與前額葉皮質(zhì)功能連接明顯增強(qiáng)，而且在殼核、腦島、楔前葉等腦區(qū)也多表現(xiàn)出功能連接度增加。Nishita 等[15]的研究表明老年人身體機(jī)能下降與灰質(zhì)密切相關(guān)，海馬、前額葉皮質(zhì)作為腦灰質(zhì)的重要組成部分，提示我們緩解衰老狀態(tài)很可能是通過深刺太溪穴增強(qiáng)灰質(zhì)區(qū)功能連接而達(dá)到此目的。Chen 等[16]在探討針刺太溪穴不同深度對(duì)腦功能網(wǎng)絡(luò)影響的研究中也發(fā)現(xiàn)，淺針刺時(shí)，只有個(gè)別腦區(qū)出現(xiàn)了功能連接改變，而深針刺太溪穴后可廣泛誘導(dǎo)出病變相關(guān)腦區(qū)的功能連接度顯著增強(qiáng)，可見太溪穴深部針刺較體表淺刺更能改善患者的異常腦功能連接。Feng 等[17]的研究也與Chen 等相符合，并通過觀察深刺與淺刺的調(diào)節(jié)模式發(fā)現(xiàn)在涉及記憶存儲(chǔ)與檢出的相關(guān)腦區(qū)，深刺更能改善大腦的時(shí)間認(rèn)知功能，并認(rèn)為針刺進(jìn)入深層肌肉是獲得良好臨床療效的必要條件。以上研究均表明，深刺可誘導(dǎo)廣泛的腦區(qū)激活，然而中醫(yī)理論認(rèn)為深刺淺刺均有不同適用狀態(tài)，這可能為我們的深入研究提供了方向。

2 太溪穴的單穴研究與組穴研究

太溪穴的單穴研究主要為針刺太溪穴與“非穴”的對(duì)比，組穴研究則主要集中于太溪配伍大鐘穴、太沖穴等其他穴位。

2.1 針刺太溪穴與“非穴”的對(duì)比

“寧失其穴，勿失其經(jīng)”自明代以來就被針灸醫(yī)師廣泛遵從?！胺茄ā睘闃?biāo)準(zhǔn)穴位定位之外的點(diǎn)，距離穴位較近并且不在經(jīng)脈循行線路上。低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF) 分析法與局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析法都是靜息態(tài)fMRI的數(shù)據(jù)處理方法，這兩種方法皆為我國(guó)學(xué)者臧玉峰等提出，為觀測(cè)腦部自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)提供了研究手段[18]。Jia 等[19]發(fā)現(xiàn)無論是針刺太溪穴還是其非穴均引起了不同于對(duì)照組的ALFF 值明顯改變，但是真穴與非穴所激活的腦區(qū)并不完全相同。對(duì)于患者組來說，針刺太溪穴與非穴后顳上回、額中回和扣帶回等區(qū)域ALFF值出現(xiàn)不同，而這些腦區(qū)主要負(fù)責(zé)情感認(rèn)知功能，可以認(rèn)為對(duì)于患者組，真穴的治療效果較非穴更為顯著。Zhu 等[20]在針刺健康志愿者太溪穴與非穴的研究中也發(fā)現(xiàn)，針刺太溪穴使上述腦區(qū)出現(xiàn)了特異性激活，ALFF值與ReHo值均發(fā)生明顯改變，這些腦區(qū)與知覺、身體運(yùn)動(dòng)、精神和聯(lián)想等功能有著特定聯(lián)系，非穴并未激活上述區(qū)域，而且還觀察到太溪穴所激活腦區(qū)的相關(guān)功能與腎經(jīng)循行及其絡(luò)屬臟腑密切相關(guān)。崔韶陽[21]在PET 影像技術(shù)下觀察針刺太溪穴與非穴對(duì)癡呆大鼠腦區(qū)激活情況發(fā)現(xiàn)，針刺太溪穴可使大鼠左側(cè)顳葉、左側(cè)海馬、右側(cè)垂體前葉等腦區(qū)葡萄糖代謝水平較非穴組明顯升高，上述腦區(qū)主要涉及記憶、學(xué)習(xí)、情感功能，與癡呆的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)。還有學(xué)者利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究穴位與非穴的關(guān)系，Yuan等[22]通過分析真穴與非穴治療骨骼肌肉疾病的3252 篇相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，穴位的針刺治療效果優(yōu)于與其鄰近的非穴，He等[23]對(duì)中文與英文7個(gè)醫(yī)藥相關(guān)數(shù)據(jù)庫2031例受試者的回顧分析結(jié)果也與Yuan 等[22]相符合，為穴位的特異性提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)支持?？梢姡ㄅc非穴相比，具有明顯的特異性，這也客觀體現(xiàn)了循經(jīng)感傳現(xiàn)象。

2.2 針刺太溪穴組穴研究

在臨床實(shí)踐中，雖然針刺單穴即可對(duì)多種疾病獲得顯著療效，但是對(duì)于慢性、系統(tǒng)性疾病組穴治療有著不可替代的優(yōu)勢(shì)[24-26]。Zhang 等[27]也認(rèn)為組穴相比單穴可以作用于更廣泛的大腦區(qū)域，并認(rèn)為臨床穴位組方發(fā)揮作用很可能是通過腧穴組對(duì)大腦中樞功能區(qū)調(diào)節(jié)整合共同產(chǎn)生臨床療效。李曉陵等[28]提出針刺組穴后激發(fā)相應(yīng)功能腦區(qū)變化是大腦傳導(dǎo)通路重組再分配的結(jié)果。太溪穴、大鐘穴屬足少陰腎經(jīng)原、絡(luò)穴，臨床上常將兩穴配合應(yīng)用，用于治療婦科、消化系統(tǒng)等相關(guān)疾病[29-30]。張帆等[31]選取該組穴位針刺后發(fā)現(xiàn)，針刺太溪、大鐘組穴對(duì)比單獨(dú)針刺上述兩個(gè)穴位激活的腦區(qū)雖然存在重疊區(qū)域，但在左側(cè)中腦、右側(cè)緣上回、中央后回、邊緣葉等區(qū)域存在特異性激活，提示針刺太溪、大鐘組穴與單獨(dú)針刺以上兩穴激活腦區(qū)之間的關(guān)系并非簡(jiǎn)單疊加，而是存在特異性激活，而組穴的特異性激活可能正是其治療婦科疾病的內(nèi)在機(jī)理。Zhang 等[32]通過靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)對(duì)太溪與太沖組穴進(jìn)行針刺研究，通過低頻振幅分析發(fā)現(xiàn)針刺太溪和太沖后和枕中回與枕下回等區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)明顯增強(qiáng)，而小腦后葉和額下回等腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)明顯受到抑制，提示針刺太溪和太沖組穴可對(duì)認(rèn)知、情感和視覺相關(guān)腦區(qū)特異性激活并抑制注意力與記憶等相關(guān)腦區(qū)。對(duì)比Chen等[33]和Zheng等[34]單獨(dú)針刺太溪穴或太沖穴的fMRI 研究成果，不難發(fā)現(xiàn)合理的組穴針刺較單穴針刺在臨床治療中優(yōu)勢(shì)更加顯著。于雋[35]通過運(yùn)用PET 技術(shù)觀察大鼠各腦區(qū)葡萄糖代謝水平，研究分別針刺太溪、太沖以及太溪太沖組穴對(duì)各腦區(qū)葡萄糖代謝升高狀況的影響。發(fā)現(xiàn)各組間腦區(qū)葡萄糖代謝存在差異性，太沖單穴使運(yùn)動(dòng)皮層、扣帶回、背側(cè)丘腦等七個(gè)腦區(qū)葡萄糖代謝水平升高，太溪單穴僅使運(yùn)動(dòng)皮層、感覺皮層與紋狀體葡萄糖代謝水平升高，而組穴不僅使上述腦區(qū)葡萄糖代謝水平升高，在梨狀皮質(zhì)、杏仁核等腦區(qū)也出現(xiàn)了同樣效果，表明組穴治療可能因其更廣泛的激活腦區(qū)而優(yōu)于單穴療效。然而多名學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)穴位處方的整合協(xié)同作用在俞募配穴、原絡(luò)配穴等古典配穴法以外的組合里常表現(xiàn)不明顯[36-37]。通過以上研究可以認(rèn)為，組穴較單穴針刺可協(xié)調(diào)不同腦區(qū)形成更為明顯的協(xié)同整合作用。

3 問題與展望

通過中國(guó)知網(wǎng)與Pubmed 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析可知應(yīng)用fMRI 與PET 成像技術(shù)探索針灸機(jī)制的文章呈逐年增加趨勢(shì)，兩種成像技術(shù)因其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在穴位機(jī)制研究中備受學(xué)者關(guān)注。目前對(duì)于應(yīng)用fMRI與PET技術(shù)研究太溪穴主要存在以下問題：(1)既往研究中針刺用具多樣(如電針、微針、毫針等)造成實(shí)驗(yàn)范式難以標(biāo)準(zhǔn)化。(2)研究過程中受試者處于不同外部環(huán)境時(shí)的心理活動(dòng)可能會(huì)給實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成誤差。(3)樣本容量有待擴(kuò)大，針刺太溪穴fMRI 研究的樣本量大多不超過20例，而太溪穴的PET成像研究對(duì)象多為動(dòng)物。

今后研究中，為深入了解針刺太溪穴的中樞作用機(jī)制，及針刺后腦內(nèi)神經(jīng)信號(hào)傳變規(guī)律，首先應(yīng)優(yōu)化科研設(shè)計(jì)，嚴(yán)格控制干擾因素；其次要統(tǒng)一設(shè)置不同情況下實(shí)驗(yàn)校正參數(shù)，完善數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，建設(shè)多中心大數(shù)據(jù)共享體系，使研究更加標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化，積極推動(dòng)fMRI、PET 等多種影像技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)行多模態(tài)研究，并緊密結(jié)合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、人工智能等其他學(xué)科更好地解釋針刺導(dǎo)致的血氧水平依賴與葡萄糖代謝水平變化與針刺療效的直接關(guān)系，探討在多學(xué)科多技術(shù)融合下多方位、多角度地剖析針刺效應(yīng)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。