釓塞酸二鈉增強磁共振成像評估肝臟儲備功能的研究進展

丁聰，柏根基

迄今為止，我國約1.3 億的人口攜帶有乙肝病毒，且全球約半數(shù)的肝癌發(fā)生在我國[1]。肝癌的最佳治療手段為腫瘤切除，而肝切除術(shù)的術(shù)前準備未將肝儲備功能考慮在內(nèi)。肝功能的準確評估不僅有助于對慢性肝臟疾病患者進行肝功能的早期評價及制定相應的診療方案，而且對于需要外科手術(shù)的患者，可更好地對其進行對手術(shù)耐受程度的評估以改善患者的預后。目前常用的臨床評分系統(tǒng)遠遠無法達到各類肝臟手術(shù)對肝臟局部功能的精確要求。釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)為一種常用的肝細胞特異性對比劑，相較于其他方法，Gd-EOB-DTPA增強磁共振掃描可以直觀地觀察肝臟的解剖信息，并且對于肝臟儲備功能做出評估。筆者就Gd-EOB-DTPA 評估肝臟儲備功能的原理、方法及應用進行綜述。

1 臨床評估肝功能的常用方法

1.1 吲哚菁綠血漿清除率

研究發(fā)現(xiàn)ICG-R15 比臨床評分系統(tǒng)更準確地評估肝切除術(shù)前的肝儲備功能[2]，因為它只被肝臟從循環(huán)中移除，但膽道梗阻或肝血流受阻等會降低其評估的準確性。吲哚氰綠(indocyanine green，ICG)清除試驗無法精確到肝段預估，并且還可能導致患者發(fā)生過敏反應。

1.2 臨床綜合評分系統(tǒng)

Child-Pugh 分級較為粗略，其中部分評分具有主觀性。Gu 等[3]提出的肝硬化嚴重程度評分(cirrhotic severity scoring，CSS)可更準確地評估Child A 級患者的肝臟儲備功能。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分中的指標更為客觀，但易受肝外因素的影響。白蛋白-膽紅素(Albumin-Bilirubin，ALBI)評分更適應現(xiàn)有肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)分期，是肝癌患者生存判別模型中最為準確的[4-8]。但目前臨床評分系統(tǒng)對于術(shù)后并發(fā)癥的評估可靠性較低，僅作為術(shù)前切除的指導標準。

1.3 13C-美沙西丁呼氣試驗

13C-美沙西丁呼氣試驗測得的肝切除術(shù)后剩余的LImax(肝臟最大功能容量)和剩余肝體積之間的相關(guān)性比ICGR15更好，故可對整體肝功能進行評估，但其無法進行精確的肝段評估[9]。

1.4 影像學評估方法

1.4.1超聲在肝功能的評估中的應用

許多臨床研究都發(fā)現(xiàn)超聲彈性成像技術(shù)、脈沖成像及超聲造影檢查可定量評估肝儲備功能，并可預測肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[10-15]。但超聲檢查受腹水、肥胖等因素的影響，不能為外科醫(yī)生確定腫瘤部位提供直觀的切面及為肝切除術(shù)前的決策提供參考。

1.4.2CT肝功能評估的應用

CT可通過測得殘余肝體積及非腫瘤體積等參數(shù)來評估肝儲備功能，同APRL 評分聯(lián)合可更準確預估重度肝切除術(shù)后肝衰竭的危險性[8,16]。但是CT 檢查存在射線輻射，且肝硬化患者肝體積增大使評估的準確性降低。

1.4.3核素顯像對于肝功能評估

99mTc-GSA 核素顯像與CT 結(jié)合得到的融合圖像可獲得相應的代謝信息及解剖信息來評估局部肝臟儲備功能[17]。但由于門靜脈左右支血流量不均，其測得的肝左葉功能較右葉明顯減低[18]。同時68Ga-NOTA-ICG 也有作為放射性肝功能顯像劑的潛力[19]。

2 Gd-EOB-DTPA應用原理

作為一種順磁性肝臟對比劑，Gd-EOB-DTPA通過靜脈注射后由肝細胞竇狀間隙膜的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(organic anion transporting polypeptides，OATP)特異性吸收，然后通過多種抗藥性蛋白質(zhì)排泄到膽汁中或者由腎小球濾過后隨尿液排出，且兩種途徑消除的量幾乎相等。Gd-EOB-DTPA的使用極為安全，因為其肝腎兩條代謝途徑可以互為代償。在受損的肝臟中，OATP 功能整體減退，肝細胞在Gd-EOB-DTPA 特殊作用時向肝膽特異期攝取對比劑的能力減低，故其在肝膽特異期的強化程度下降[20]。Gd-EOB-DTPA 與Gd-DTPA 區(qū)別在于添加了親脂基團EOB，于是具有更加穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)，并且具有不同于細胞外對比劑的藥代動力學和藥效學特點，而肝膽特異期更是其特征性的作用時期。部分臨床研究認為Gd-EOB-DTPA 同其他釓對比劑相比有著更低的臨床推薦使用劑量與更低的不良事件發(fā)生率，且兩者存在一定的相關(guān)性[21]。

3 Gd-EOB-DTPA評估肝儲備功能的應用方法及現(xiàn)狀

3.1 通過肝實質(zhì)信號噪聲值評估肝儲備功能

Gd-EOB-DTPA 被肝臟特異性攝取的值與肝細胞的活性相關(guān)。當肝細胞受損時，攝取能力下降，信號強度隨之減低，故肝臟儲備功能可通過測量肝膽特異期肝臟的信號強度(signal intensity，SI)值來實現(xiàn)，包括肝臟攝取分數(shù)(hepatic extraction fraction，HEF)及信號噪聲比值等。

3.1.1肝臟攝取分數(shù)

Yamada 等[22]研究時引入特征值HEF 并發(fā)現(xiàn)其有助于提高節(jié)段性肝臟功能的評估水平。然而Haimerl 等[23]研究發(fā)現(xiàn)Yamada 等[22]對于肝臟體積的測量仍然是模棱兩可的，并且可能低估了HEF與ICG-PDR的相關(guān)性。Araki等[24]通過對于脾的SI 值、殘肝的平均SI 及體積的計算得出FRLV，標準化后發(fā)現(xiàn)計算得出的FRLV 可作為預測肝切除術(shù)后肝功能衰竭(posthepatectomy liver failure，PHLF)的有效工具，并且不受肝臟病變的手術(shù)或肝臟背景的影響。故利用肝臟攝取分數(shù)進行評估肝儲備功能的同時，還可對肝切除術(shù)后患者的轉(zhuǎn)歸進行預測。

3.1.2信號噪聲比值

因其無需額外的后處理便可對肝實質(zhì)SI 的測量與計算，故作為目前使用最為廣泛的方法。但掃描參數(shù)、感興趣區(qū)的選擇等易影響其準確性，并且肝血流因素的影響并未考慮在定量計算中。Tajima等[25]比較各個時間段峰值的平均肝信噪比，同實驗室指標進行多元分析后發(fā)現(xiàn)肝信噪比均值逐漸升高并在注射對比劑后30 min 達到峰值。在峰值時間點，ICGR15 是唯一對肝臟信號強度有顯著影響的因素，故可通過測量肝膽期肝臟信號強度來評估整體和局部肝儲備功能。故影像及臨床醫(yī)生可快速地對肝儲備功能進行評估。

3.2 Gd-EOB-DTPA灌注掃描

目前對于組織微血管的分布及血流灌注可通過磁共振灌注成像的血流動力學參數(shù)的測量來實現(xiàn)。灌注掃描可以通過灌注參數(shù)和數(shù)學模型了解對比劑在肝臟內(nèi)的分布情況。通過將不同分級的肝纖維化的患者進行成像后，Xie等[26]發(fā)現(xiàn)可將ROI 的時間-信號強度曲線分為3 段，顯示Tout(信號峰值到信號下降斜率的轉(zhuǎn)折點之間的間隔時間)為其中預測進展期肝硬化的最佳指標，并且Tout值和Kup(信號下降斜率改變后的斜率)值可一定程度預測晚期肝纖維化。Yoon 等[27]通過將測得肝實質(zhì)區(qū)的時間-信號強度曲線與主動脈區(qū)的時間-信號強度曲線繪制成肝臟響應函數(shù)曲線，并定義此函數(shù)在Y 軸的截距為HEF，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HEF可以同時提供肝臟整體和局部的功能信息。故臨床醫(yī)生在得到肝整體儲備功能的同時，還可進一步對肝段功能進行評估，從而更加精確地進行臨床診療。

3.3 膽道的強化程度評估肝儲備功能

約半數(shù)的Gd-EOB-DTPA 在體內(nèi)通過膽道系統(tǒng)排泄，當膽道系統(tǒng)無梗阻時，可通過對于肝內(nèi)外膽管內(nèi)對比劑的顯影信號強度對肝功能進行評估。Okada 等[28]研究發(fā)現(xiàn)重度肝硬化患者肝膽特異期的肝臟和膽管在Gd-EOB-DTPA 增強掃描上的顯示率降低且肝功能正常者肝實質(zhì)的強化更明顯，并且肝實質(zhì)及膽道強化程度上升速率更快。Tschirch等[29]研究發(fā)現(xiàn)肝功能正常組可更早地獲得滿意的膽道圖像，并且肝功能異常組僅不足一半的患者可得到清晰的膽道圖像，同臨床評分系統(tǒng)及相關(guān)檢查結(jié)果進行對比分析后發(fā)現(xiàn)膽道系統(tǒng)的顯影情況同肝臟受損程度密切相關(guān)，故可通過膽道系統(tǒng)強化程度來評估肝功能。

3.4 細胞內(nèi)蓄積量

Fahlenkamp 等[30]研究發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)蓄積量(intracellular accumulation，IAC)可以作為一種新的肝功能成像標志物。目前已經(jīng)有研究證明用細胞外對比劑計算ECV 的方法可以轉(zhuǎn)移到使用Gd-EOB-DTPA 的肝臟成像中的細胞內(nèi)空間的計算中[31]。為了進一步評價IAC的診斷價值，F(xiàn)ahlenkamp等[30]將其與血清白蛋白進行了相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)IAC 與白蛋白的相關(guān)性更高，因此IAC 可成為評估肝功能的一種基于圖像的新的參數(shù)。

但是目前Gd-EOB-DTPA 評估肝儲備功能存在些許不足。首先是掃描時間過長，易產(chǎn)生運動偽影，且對于肝臟感興趣區(qū)的勾畫依賴于操作者手動繪制，易產(chǎn)生偏差。其次是內(nèi)源性物質(zhì)如初級、次級膽汁酸及外源性藥物利福平等也利用OATP轉(zhuǎn)運，與Gd-EOB-DTPA 存在競爭性抑制，故膽汁淤積的患者，膽汁排除受阻，可導致Gd-EOB-DTPA 攝取減少，增強掃描時強化不明顯，造成評估偏差，此類患者掃描前應進行充分的膽道引流[20]。并且掃描后測得的T1值也受肝臟炎癥及鐵水平的影響，T1 弛豫時間隨著炎癥和細胞水腫的進展而增加，隨著鐵、銅、錳及蛋白質(zhì)的沉積而減少，故利用其計算出的肝儲備功能會存在偏差[32]。

4 Gd-EOB-DTPA的臨床應用

Gd-EOB-DTPA 對肝功能的評估在臨床上主要應用于殘肝功能的術(shù)前評估、纖維化以及肝移植功能障礙。

4.1 殘余肝功能的術(shù)前評估

目前肝膽外科的研究熱點在于如何減少肝切除術(shù)后各種術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，并且Gd-EOB-DTPA 已經(jīng)展現(xiàn)出了在預測PHLF方面的價值[33-35]。PHLF是造成患者的術(shù)后并發(fā)癥和致死的主要病因，且其發(fā)生主要取決于患者的肝臟儲備功能，與手術(shù)方式無關(guān)。有研究表明Gd-EOB-DTPA 增強MRI 比ICG 清除試驗更好地對肝臟的整體甚至局部的儲備功能進行評估的同時預估PHLF 的發(fā)生率[35]。有研究通過Gd-EOB-DTPA 增強掃描測得RLE 和多層CT (multi-slice CT，MSCT)上的體積測量計算得出的未來殘肝功能同公認的臨床測試相比，更準確地預估PHLF 的發(fā)生，并且發(fā)現(xiàn)剩余肝臟體積(future liver reserve，F(xiàn)LR)功能的降低與肝切除后肝衰竭發(fā)生密切相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)Gd-EOB-DTPA-MRI 評估fFRLV 可作為評估伴有門靜脈瘤栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)的肝癌患者局部功能肝儲備的有用工具[36]。這種方法可以更準確地為肝切除術(shù)前的決策提供參考從而減少肝切除患者的術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[33]。

4.2 肝纖維化

作為肝臟自身的一種愈合反應，肝纖維化是慢性肝病(chronic liver disease，CLD)患者病程中的重要因素，并且其可以影響患者的預后、監(jiān)測和治療[37]。盡管肝活檢不適合長期監(jiān)測，但仍是檢測肝臟纖維化的金標準[38-39]。目前已有許多研究表明Gd-EOB-DTPA 可應用于肝纖維化的分期[38]。目前研究指出RLE可對于肝纖維化進行預測且準確地對F2期纖維化和肝硬化進行分期[38]。還有研究發(fā)現(xiàn)肝膽期T1弛豫時間對3期纖維化診斷較為準確，但其對3級壞死性炎癥活動的診斷可靠性較低[40]。

4.3 肝硬化

肝硬變是肝纖維化的終末期，許多研究表明Gd-EOB-DTPA增強MRI 中肝實質(zhì)攝取和膽汁排泄的程度有助于評估肝硬化進展過程中的肝功能[41-42]，這對于肝硬化患者的臨床治療非常重要，因為可利用其區(qū)分CLD 患者是否失代償，當患者由代償期轉(zhuǎn)入失代償期，將很難避免肝功能衰竭的發(fā)生[41]。

5 總結(jié)及展望

目前臨床上常用的評分系統(tǒng)及生化指標只能提供肝臟整體的評估而沒有考慮到肝實質(zhì)功能分部的異質(zhì)性，而Gd-EOB-DTPA增強掃描具有高空間分辨率，且在一次檢查中可提供肝臟的形態(tài)信息同時結(jié)合肝臟病變的診斷對肝功能進行詳細的評估。與核素掃描相比，MRI檢查更加安全且具有良好的時間及空間分辨率，并且Gd-EOB-DTPA增強MRI在觀察肝臟形態(tài)的同時測得的定量參數(shù)與場強、檢查參數(shù)等無關(guān)，但Gd-EOB-DTPA 增強掃描易產(chǎn)生短暫性劇烈運動偽影。對于肝臟體積的測量有時仍需借助CT，且目前暫無利用MR來計算肝臟體積的軟件。并且對于肝功能的定量評估沒有統(tǒng)一的標準，也未形成完善的體系。但因其檢測的無創(chuàng)性及高分辨率，在肝儲備功能應用方面、檢測慢性肝病的進展、決定治療策略及改善慢性肝病預后仍有著廣泛的應用前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。