腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物對(duì)腦卒中影響的研究進(jìn)展

鄭文喬，王效春

腦小血管病(cer ebr al smal l vessel disease，CSVD)在老年人群中普遍存在，可同時(shí)導(dǎo)致缺血性和出血性腦損傷。CSVD最常見的兩個(gè)原因是高血壓小動(dòng)脈硬化和腦淀粉樣血管病(cerebr al amyl oid angiopat hy，CAA)，其中高血壓導(dǎo)致的CSVD是最常見類型。腦MRI是臨床評(píng)估CSVD的常用方法和金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)CSVD的國際神經(jīng)影像學(xué)STRIVE(St andards f or Reporting Vascul ar changes on Neuroimaging)標(biāo)準(zhǔn)[1]，其影像學(xué)標(biāo)志物包括近期皮質(zhì)下小梗死(recent smal l subcortical inf arcts，RSSI)、假定血管源性的腔隙灶(l acune of presumed vascul ar or igin)、假定血管源性的白質(zhì)高信號(hào)(whit e mat t er hyper int ensit ies of pr esumed vascul ar or igin，WMH)、血管周 圍 間 隙(per ivascul ar space，PVS)、腦 微 出 血(cer ebr al microbl eed，CMB)和腦萎縮(brain atrophy)[2]，現(xiàn)就CSVD影像學(xué)標(biāo)志物及其分別對(duì)缺血性和出血性卒中的影響進(jìn)行綜述。

1 CSVD影像學(xué)標(biāo)志物

1.1 近期皮質(zhì)下小梗死

約1/4的急性缺血性腦卒中由RSSI引起，影像學(xué)主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死，F(xiàn)LAIR序列顯示為軸位上最大直徑小于20 mm的高信號(hào)區(qū)，擴(kuò)散加權(quán)成像(dif f usion weighted imaging，DWI)的高信號(hào)可將其與陳舊性梗死灶區(qū)分[1]。RSSI多由穿支動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的灌注區(qū)梗死所致，也可由心源性栓塞或頸動(dòng)脈狹窄等引起[3]。流行病學(xué)證據(jù)表明[4]，年齡、高血壓、糖尿病、肥胖和吸煙是RSSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而代謝綜合征和糖尿病則與其復(fù)發(fā)緊密相關(guān)。

1.2 假定血管源性的腔隙灶

假定血管源性的腔隙灶在T2加權(quán)成像上表現(xiàn)為與腦脊液信號(hào)相類似的圓形或卵圓形腔隙，直徑為3～15 mm，在FLAIR序列上表現(xiàn)為中心的腦脊液樣低信號(hào)和周圍高信號(hào)[5]，腔隙灶大多為缺血性卒中所致，也可由出血性卒中演變而來，多無臨床癥狀，只是在MRI檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，因此它與急性腦卒中產(chǎn)生的癥狀沒有太多關(guān)聯(lián)，而可能與更細(xì)微的神經(jīng)損傷有關(guān)[6]。

1.3 假定血管源性的白質(zhì)高信號(hào)

WMH在T1加權(quán)成像上常表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱的斑片狀等低信號(hào)，T2加權(quán)成像和FLAIR序列上表現(xiàn)為高信號(hào)。擴(kuò)散張量成像(dif f usion t ensor imaging，DTI)可以觀察到腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的損傷并預(yù)測(cè)WMH的進(jìn)展[7]。WMH的發(fā)生率隨著患者年齡增長(zhǎng)而增加，80歲以上人群可達(dá)到90%，WMH在有缺血性或出血性卒中病史的人群中更為常見。其傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素包括高血壓、年齡、糖尿病、吸煙等，而腎小球?yàn)V過率(estimated gl omerul ar f il t r at ion r ate，eGFR)升高也被證實(shí)與其相關(guān)[4]。

1.4 血管周圍間隙

PVS在T2加權(quán)成像上定義為與腦脊液信號(hào)類似的圓形或管狀高信號(hào)間隙，在FLAIR序列上通常為低信號(hào)，直徑一般小于3 mm，而擴(kuò)大的血管周圍間隙直徑可達(dá)到4 mm[1]，使用7.0 T MRI的T2加權(quán)序列可以顯著提高PVS的檢出率。PVS也被稱為Vir chow-Robin空間，是血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形細(xì)胞終足之間的潛在腔隙，主要分為半卵圓中心的血管周圍間隙(PVS in cent r um semioval e，CSO-PVS)和基底節(jié)區(qū)的血管周圍間隙(PVS in basal gangl ia，BG-PVS)，但也可見于海馬和腦干等[8]。年齡和高血壓是PVS最常見的血管危險(xiǎn)因素，其他常見的危險(xiǎn)因素有eGFR升高、蛋白尿和高尿酸血癥[4]。

1.5 腦微出血

CMB在磁敏感加權(quán)成像(susceptibil ity weighted imaging，SWI)上更容易識(shí)別，表現(xiàn)為小的圓形或橢圓形低信號(hào)病灶，直徑多在2～5 mm，也可達(dá)10 mm[1]。CMB由血管周圍的含鐵血黃素滲出并被巨噬細(xì)胞吞噬所形成，腦脊液白蛋白與血清白蛋白比值升高提示血腦屏障破壞和內(nèi)皮功能障礙是CMB的重要發(fā)病機(jī)制[9]。常見的危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓、吸煙、高脂血癥、肥胖、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚、動(dòng)脈粥樣硬化、低eGFR等，除此之外，降脂/抗血栓藥物的應(yīng)用和早期腎功能損傷的指標(biāo)血清胱抑素C也增加了CMB的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。

1.6 總CSVD評(píng)分

既往研究主要關(guān)注單個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物，而這些標(biāo)志物常同時(shí)存在，僅研究一個(gè)標(biāo)志物是片面的。有學(xué)者[10]考察了WMH與假定血管源性的腔隙灶以及WMH與CMB的聯(lián)合作用，發(fā)現(xiàn)與單一影像學(xué)標(biāo)志物相比，兩種標(biāo)志物聯(lián)合與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性更高。CSVD影像學(xué)標(biāo)志物通常相互關(guān)聯(lián)而非單獨(dú)發(fā)生，因此St aal s等[11]首次提出了總CSVD評(píng)分的概念，通過綜合不同的MRI特征(包括假定血管源性的腔隙灶、WMH、CMB和PVS)來評(píng)估CSVD負(fù)擔(dān)(范圍0～4分)。

2 CSVD影像學(xué)標(biāo)志物對(duì)缺血性卒中的影響

2.1 預(yù)測(cè)卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

諸多研究證實(shí)，CSVD影像學(xué)標(biāo)志物均與缺血性卒中的發(fā)生與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。JAMA的研究表明，無癥狀腔隙性腦梗死是腦卒中發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，使卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較正常人高2～3倍，且無論是否伴有卒中的危險(xiǎn)因素，均與其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)[12-13]。同時(shí)，腔隙灶作為腔隙性腦梗死的另一種影像學(xué)表現(xiàn)形式，存在于約20%的老年人群和超過50%的卒中高危人群中，也是卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的重要影像學(xué)標(biāo)志物之一[14]。WMH作為反映年齡、血管危險(xiǎn)因素、缺血、炎癥等累積損傷效應(yīng)的最佳指標(biāo)[15]，也會(huì)增加卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，與沒有或只有輕度WMH的患者相比，WMH負(fù)擔(dān)較重的患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)將增加1倍以上，且與卒中復(fù)發(fā)也有較強(qiáng)相關(guān)性[16]。近年，有研究[17]認(rèn)為PVS亦與卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，在一項(xiàng)伴卒中高危因素參與者的研究[18]中發(fā)現(xiàn)，較高的BG-PVS負(fù)擔(dān)(＞20 PVSs)與缺血性卒中的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。此外，CMB也與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，一項(xiàng)Met a分析[13]結(jié)果表明，CMB的存在與卒中風(fēng)險(xiǎn)在總體上顯著相關(guān)。

除單個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物外，總CSVD評(píng)分在預(yù)測(cè)卒中發(fā)生與復(fù)發(fā)面亦有較大作用，隨訪研究[19]發(fā)現(xiàn)，患者總CSVD評(píng)分越高，10年內(nèi)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)將明顯升高。

2.2 影響卒中的治療效果

CSVD影像學(xué)標(biāo)志物的存在可能會(huì)影響患者的治療效果，第三次國際卒中試驗(yàn)(the thir d int er national st oke tr ial，IST-3)[20]發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死患者進(jìn)行靜脈溶栓治療后顱內(nèi)出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較低，與非腔隙性腦梗死相比，前者3個(gè)月時(shí)的死亡率和顱內(nèi)出血的發(fā)生率均偏低，在校正基線水平的年齡、性別等因素后結(jié)果仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)[21]。WMH對(duì)急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的影響還存在爭(zhēng)議。有研究[22]指出WMH的嚴(yán)重程度與靜脈溶栓治療后顱內(nèi)出血無顯著相關(guān)性，但部分學(xué)者[23-24]認(rèn)為WMH是患者靜脈溶栓不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，Met a分析結(jié)果[25]也證實(shí)伴有WMH的患者顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯增加，不良預(yù)后的發(fā)生率也顯著升高。此外，CMB也對(duì)缺血性卒中患者的治療有較大影響，CMB高負(fù)荷(＞10 CMBs)患者是靜脈溶栓治療后發(fā)生顱內(nèi)出血的高危人群，研究[26]表明，這類患者靜脈溶栓治療后死亡率較高；另一項(xiàng)前瞻性研究[27]考察了CMB對(duì)抗血小板治療的影響，發(fā)現(xiàn)＞5個(gè)CMB的患者一年內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，但隨時(shí)間發(fā)展，患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)將在一年后逐漸超過缺血性卒中，表明在缺血性卒中一年內(nèi)使用抗血小板藥物對(duì)患者是有益的；另外，缺血性卒中合并房顫的CMB患者接受抗凝治療后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高[28]，這類患者進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療的安全性還存在爭(zhēng)議，但有隊(duì)列研究[29]發(fā)現(xiàn)，CMB是此類患者抗凝治療后發(fā)生顱內(nèi)出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且隨CMB負(fù)荷的增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。最近一項(xiàng)研究[30]表明，BG-PVS也可能是房顫患者長(zhǎng)期抗凝治療后顱內(nèi)出血的預(yù)測(cè)因子，但這種相關(guān)性應(yīng)該在更大的隊(duì)列中進(jìn)行研究。

近年，有學(xué)者認(rèn)為總CSVD評(píng)分也與缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后的不良預(yù)后有相關(guān)性，Liu等[31]發(fā)現(xiàn)總CSVD評(píng)分與卒中患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，可以作為靜脈溶栓治療不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.3 影響卒中后的神經(jīng)功能

CSVD影像學(xué)標(biāo)志物亦影響卒中患者的神經(jīng)功能，可能會(huì)造成其短期預(yù)后不佳。研究發(fā)現(xiàn)[32-33]，WMH可以預(yù)測(cè)患者卒中后3個(gè)月的神經(jīng)功能狀況，患者的Fazekas評(píng)分越高，3個(gè)月的神經(jīng)功能預(yù)后越差，同時(shí)改良Rankin量表(modif ied Rankin Scal e，mRS)評(píng)分也越差，多項(xiàng)前瞻性研究一致證實(shí)了WMH的嚴(yán)重程度與臨床預(yù)后間的相關(guān)性。最近一項(xiàng)研究[34]單獨(dú)對(duì)腦室周圍高信號(hào)(per ivent r icul ar hyper int ensit y，PVH)和深部白質(zhì)高信號(hào)(deep whit e mat t er hyper int ensit y，DWMH)進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)PVH與卒中后較差的神經(jīng)功能預(yù)后更為相關(guān)，提示PVH在預(yù)測(cè)腦卒中的功能預(yù)后方面較DWMH更敏感，其機(jī)制可能是由于腦室周圍白質(zhì)與腦血流總量下降的聯(lián)系更為密切，當(dāng)此處血液供應(yīng)不穩(wěn)定時(shí)就會(huì)發(fā)生更嚴(yán)重的缺血性損傷。此外，缺血性卒中早期使用DTI測(cè)量外觀正常白質(zhì)的擴(kuò)散張量成像參數(shù)是卒中患者短期功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可作為評(píng)估卒中后功能預(yù)后的附加標(biāo)志物[35]。

Huo等[34]的研究表明急性缺血性卒中患者的總CSVD評(píng)分與其發(fā)病3個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，即患者的總CSVD評(píng)分越高，90 d mRS評(píng)分及死亡率都明顯升高(由于研究者考慮到臨床上SWI序列的普及性以及可行性，這項(xiàng)研究并未將CMB納入總評(píng)分內(nèi))。

3 CSVD影像學(xué)標(biāo)志物對(duì)出血性卒中的影響

CSVD影像學(xué)標(biāo)志物不僅對(duì)缺血性卒中有所影響，亦會(huì)對(duì)出血性卒中的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后產(chǎn)生影響。較缺血性腦卒中而言，腔隙灶提示患者發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)可能更高[3]，位于腦葉的腔隙灶與CAA患者顱內(nèi)出血的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，而位于深部的腔隙灶(包括基底節(jié)區(qū)、內(nèi)囊、海馬等)則與高血壓性腦血管病發(fā)生的腦出血聯(lián)系更為緊密[36-37]。與此類似，CSO-PVS與CAA引發(fā)的腦葉微出血關(guān)聯(lián)性較高，而BG-PVS則提示了高血壓性腦血管病相關(guān)的腦深部出血[38]。高負(fù)荷(≥20 PVSs)的CSO-PVS還與顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，可以作為復(fù)發(fā)性顱內(nèi)出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[39]。另外，有分析[13]指出CMB患者發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)將增加3倍，位于腦葉的CMB具有提示CAA相關(guān)的腦出血事件的傾向，而深部或幕下的CMB則對(duì)于出血性或缺血性卒中均有提示意義[40]。

CSVD影像學(xué)標(biāo)志物也影響著出血性卒中患者的預(yù)后。研究表明，CMB的存在與出血性卒中患者的功能預(yù)后緊密聯(lián)系，其負(fù)荷大小與患者卒中后的功能獨(dú)立性呈顯著負(fù)相關(guān)[41]。WMH也可以作為出血性卒中患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且隨其嚴(yán)重程度增加，90 d時(shí)患者的死亡率及殘疾率都明顯升高[42]。此外，其余CSVD影像學(xué)標(biāo)志物與出血性卒中預(yù)后之間的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

除單個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物外，總CSVD評(píng)分不僅與出血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，同時(shí)也是出血性卒中后功能預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[43]，因此臨床醫(yī)生在判斷此類患者的預(yù)后時(shí)，應(yīng)充分考慮到基線期患者的總CSVD評(píng)分情況。

4 小結(jié)

CSVD影像學(xué)標(biāo)志物作為腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與卒中復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，并影響卒中患者早期神經(jīng)功能的恢復(fù)，提示臨床醫(yī)師應(yīng)早期干預(yù)、早期預(yù)防腦卒中的發(fā)生；諸多證據(jù)也表明CSVD影像學(xué)標(biāo)志物可能導(dǎo)致患者在抗凝、抗血小板或靜脈溶栓等治療后繼發(fā)出血性事件；此外，總CSVD評(píng)分與單個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物相比，可能能夠更為全面地評(píng)估CSVD影像學(xué)標(biāo)志物對(duì)腦卒中轉(zhuǎn)歸的影響。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。