IC/TLC在COPD患者病情評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的研究進(jìn)展

張彩云 李泳群

解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京100048

COPD 是以不完全可逆的氣流受限為特征的常見(jiàn)的慢性氣道疾病之一，有效的管理COPD 有賴于早期的發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)治療[1]。由于COPD 是一種高度異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)多種多樣，如何準(zhǔn)確評(píng)估COPD 的嚴(yán)重程度以及預(yù)測(cè)COPD 的進(jìn)展一直是COPD 診治方面的難點(diǎn)。慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南推薦使用A、B、C、D 分組方法對(duì)COPD嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，其中包括第1秒用力呼氣容積(f orced expiratory volu mein thefirst second，F(xiàn)EV1)、慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試 (COPDassess ment test，CAT)問(wèn)卷、改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表 (modified Medical Research Council，m MRC)問(wèn)卷及急性加重次數(shù)等指標(biāo)。但其中CAT 問(wèn)卷及m MRC 問(wèn)卷采用主觀感受評(píng)價(jià)呼吸困難程度，準(zhǔn)確性不足，肺功能指標(biāo)FEV1僅能評(píng)估患者氣流受限情況，不能全面反應(yīng)肺功能受損情況，不少患者的FEV1指標(biāo)變化與患者本人癥狀的嚴(yán)重程度及對(duì)藥物治療后的反應(yīng)不太相符[2]。因此有必要引入新的肺功能指標(biāo)用于COPD 患者的病情評(píng)估。

肺過(guò)度充氣是COPD 患者的一個(gè)重要的病理生理特征，肺過(guò)度充氣程度與呼吸困難程度及運(yùn)動(dòng)耐力的變化密切相關(guān)，因此肺過(guò)度充氣相關(guān)的肺功能指標(biāo)在COPD 患者疾病嚴(yán)重程度的判斷上相當(dāng)重要。既往研究中常用的評(píng)估肺過(guò)度充氣的指標(biāo)包括功能殘氣量 (f unctional residual capacity，F(xiàn)RC)、FRC/肺 總 量 (total lung capacity，TLC)、殘氣量 (residual volu me，RV)和RV/TLC 等，但目前還沒(méi)有建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行肺過(guò)度充氣的評(píng)估。近年來(lái)，深吸氣量 (inspiratory capacity，IC)作為另一項(xiàng)評(píng)估肺過(guò)度充氣的指標(biāo)因與COPD 嚴(yán)重程度及預(yù)后關(guān)系密切測(cè)量簡(jiǎn)單受到重視，有研究顯示它與COPD 患者的主觀呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐受不良、生存質(zhì)量和病死率密切相關(guān)[3-9]。然而，僅使用IC 評(píng)估肺過(guò)度充氣也存在著敏感性不高的局限性，特別是對(duì)早期COPD 患者。

IC/TLC作為另一項(xiàng)評(píng)估肺過(guò)度充氣的指標(biāo)，越來(lái)越多的應(yīng)用到臨床研究中。通常把IC/TLC 臨界值設(shè)置在0.25 (一些專家也推薦0.23或0.28作為IC/TLC 的臨界值)。與單純IC 相比，IC/TLC 在多個(gè)方面更加敏感，其不僅與COPD 患者的生活質(zhì)量、呼吸困難、病死率、急性加重次數(shù)及運(yùn)動(dòng)耐力有關(guān)[10-14]，還有研究將IC/TLC 用于肺康復(fù)治療療效的觀察指標(biāo)以及評(píng)估COPD 患者骨骼肌功能的評(píng)估指標(biāo)[15-17]。本文就IC/TLC 在COPD 疾病診治中的研究進(jìn)展作一綜述，以推動(dòng)其在臨床中的應(yīng)用及研究。

1 IC/TLC用于評(píng)估肺過(guò)度充氣

肺過(guò)度充氣是導(dǎo)致COPD 患者呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐力下降的重要原因，已有研究證實(shí)COPD 早期即存在肺過(guò)度充氣，包括日常活動(dòng)期間的動(dòng)態(tài)過(guò)度充氣。由于患者自身存在各種代償機(jī)制，在肺過(guò)度充氣早期階段，常常不易被患者察覺(jué)而被忽略[18-19]。傳統(tǒng)用于檢測(cè)肺過(guò)度充氣的指標(biāo)包括FRC、RV、FRC/TLC和RV/TLC等，這些指標(biāo)的測(cè)量需要通過(guò)相對(duì)復(fù)雜的設(shè)備 (體積描記法或肺量計(jì)法)才能獲得，因此臨床上需要探索更敏感易行的指標(biāo)來(lái)早期發(fā)現(xiàn)存在肺過(guò)度充氣的患者。相對(duì)而言，IC 在臨床上更容易獲得，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的肺活量測(cè)定法獲得。如果TLC 保持不變，靜息IC降低表明患者存在肺過(guò)度充氣。但僅使用IC評(píng)估肺過(guò)度充氣也有一定局限性。輕度氣道阻塞的患者測(cè)得的IC大部分在正常范圍內(nèi)。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期COPD患者肺活量 (vital capacity，VC)、IC均在正常范圍內(nèi)，但RV、FRC升高[19]。另外的一些研究發(fā)現(xiàn)，在重度的肺過(guò)度充氣的患者中或隨著時(shí)間推移，IC 值不能充分反應(yīng)患者的嚴(yán)重程度[20]。上述研究提示IC 作為評(píng)估COPD患者肺過(guò)度充氣的指標(biāo)時(shí)，敏感性不高，應(yīng)用存在一定的局限性。特別是對(duì)于臨床Ⅰ期的COPD 患者來(lái)說(shuō)，需要更敏感的肺功能指標(biāo)來(lái)進(jìn)行病情的評(píng)估。與孤立的IC 測(cè)量相比，IC/TLC應(yīng)用于評(píng)估肺過(guò)度通氣更敏感[12，21-22]。另一項(xiàng)研究納入176例COPD 患者，對(duì)這些患者的肺功能進(jìn)行5年以上的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IC/TLC 下降了0.70%/年，而RV/TLC指標(biāo)下降了0.35%/年，兩者相比，IC/TLC 在評(píng)估肺過(guò)度充氣方面比RV/TLC更敏感[23]。

2 IC/TLC用于評(píng)估COPD患者運(yùn)動(dòng)耐力

運(yùn)動(dòng)耐力是評(píng)估COPD 患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，目前常用的傳統(tǒng)的評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐力的方法包括6分鐘步行試驗(yàn)及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。但上述方法影響因素較多，除了與肺過(guò)度通氣和氣道阻塞相關(guān)外，也與患者的體力狀態(tài)、肌肉力量和心臟功能等有關(guān)，同時(shí)也無(wú)法對(duì)運(yùn)動(dòng)耐力的下降速度進(jìn)行預(yù)測(cè)。而IC/TLC 作為衡量肺過(guò)度通氣的一項(xiàng)指標(biāo)，可以用來(lái)客觀檢測(cè)與肺功能相關(guān)的運(yùn)動(dòng)耐力下降[24-25]。Aalstad等[24]做了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，該研究納入了Ⅱ～Ⅳ期的穩(wěn)定期COPD 患者389例，分別測(cè)定基線、1年和3年后6分鐘步行距離及其他多個(gè)可能的肺功能預(yù)測(cè)指標(biāo)，結(jié)果表明IC/TLC 的下降是6分鐘步行距離下降的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測(cè)指標(biāo)?；€IC/TLC 下降0.1，6分鐘步行距離年下降12.7 m。IC/TLC＞0.25的患者從基線到第3 年6 分鐘步行距離幾乎無(wú)明顯下降，而IC/TLC＜0.25的患者6分鐘步行距離顯著下降[24-25]。2013年上海市肺科醫(yī)院的另一項(xiàng)研究也探討了肺過(guò)度充氣與運(yùn)動(dòng)耐力 (心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估)的關(guān)系。該研究納入50例COPD 患者和34名健康志愿者組成研究隊(duì)列。進(jìn)行肺功能和心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試，測(cè)量通氣和氣體交換參數(shù)。結(jié)果顯示IC/TLC與COPD 患者的峰值攝氧量顯著相關(guān) (r=0.52，P ＜0.001)。IC/TLC 是COPD 患 者 運(yùn) 動(dòng) 能 力 下 降 的 獨(dú) 立預(yù)測(cè)因子，比FEV1更敏感。IC/TLC＜0.23的患者肺過(guò)度充氣更嚴(yán)重，運(yùn)動(dòng)耐力更差[11]。另一項(xiàng)納入44 例COPD患者的回顧性研究中，也證實(shí)了IC/TLC 和FEV1是最大攝氧量的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。ROC 曲線分析顯示，IC/TLC＜0.28識(shí)別最大攝氧量的特異度為89.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為80%，總體準(zhǔn)確率為86.3%[26]。

3 IC/TLC在COPD患者支氣管擴(kuò)張藥療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

不完全可逆的氣流受限是COPD 的關(guān)鍵特征，臨床上，一般用FEV1或FEV1/FVC來(lái)評(píng)價(jià)患者氣流受限的嚴(yán)重程度，也用來(lái)評(píng)估支氣管擴(kuò)張藥物的療效。但臨床中發(fā)現(xiàn)，部分患者治療后呼吸困難等癥狀緩解程度與FEV1的動(dòng)態(tài)變化并不一致。IC 作為COPD 治療后的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，越來(lái)越受到重視。Manríquez等[27]做了一項(xiàng)COPD 療效評(píng)估的研究，比較了50例COPD 患者吸入200 mg沙丁胺醇前后FEV1和IC的變化情況，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，僅有13例 (26%)患者FEV1改善超過(guò)10%，而40例 (80%)患者IC明顯升高。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院2017年的一項(xiàng)研究中顯示，COPD 患者治療前及治療后1個(gè)月測(cè)量IC 值與治療前后的m MRC呼吸困難評(píng)分有良好的相關(guān)性，這比FEV1更敏感[28]。與單純IC相比，IC/TLC在評(píng)估支氣管擴(kuò)張藥的療效方面似乎更敏感。韓國(guó)學(xué)者前瞻性研究324 例COPD 患者支氣管擴(kuò)張劑治療后FEV1、FVC、TLC、FRC、RV、VC、IC、IC/TLC 及m MRC 評(píng)分等指標(biāo)的縱向發(fā)展，結(jié)果提示與FEV1、VC、IC 和TLC 等指標(biāo)相比，IC/TLC的年平均變化率最明顯 (-0.65%/年)。而RV、FRC和RV/TLC在研究期間沒(méi)有顯著變化。多因素回歸分析顯示，m MRC評(píng)分、Charlson指數(shù)、支氣管舒張劑治療后的FEV1，均與IC/TLC 相關(guān)[29]，此研究中，傳統(tǒng)的肺容量指標(biāo)RV、FRC、RV/TLC 在評(píng)估支氣管擴(kuò)張藥物的療效方面未顯示出價(jià)值。

4 IC/TLC用于COPD患者急性加重和全因死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)

Casanova等[14]觀察了BODE 指數(shù)、FEV1和IC/TLC對(duì)COPD 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。該研究納入689例患者 (95%男性)和183例死亡患者 (男178例、女5 例)，中位隨訪時(shí)間不到3年；結(jié)果表明，與FEV1和BODE 指數(shù)相比，25%的IC/TLC比值在預(yù)測(cè)COPD 患者病死率方面具有更佳的敏感度和特異度。葡萄牙學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，該項(xiàng)研究共納入98 例穩(wěn)定期COPD 患者，以IC/TLC=0.25為臨界點(diǎn)分為2組，分別分析并記錄了這些患 者 的 基 線 m MRC 評(píng) 分、FEV1、IC/TLC、RV 和FEV1/FVC等指標(biāo)，對(duì)這些患者進(jìn)行為期5 年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與m MRC 評(píng)分、FEV1和其他肺容積參數(shù)等相比較，IC/TLC比值與COPD 患者的急性加重、病情惡化及病死率呈負(fù)相關(guān)[30]。由于IC/TLC 是肺過(guò)度通氣的一項(xiàng)指標(biāo)，那么可以推測(cè)IC/TLC 可能是肺氣腫型COPD 患者的生存率的一項(xiàng)重要指標(biāo)。目前的治療指南是基于慢性阻塞性肺疾病全球倡議定義的FEV1來(lái)進(jìn)行嚴(yán)重程度及病死率的評(píng)估，這個(gè)指標(biāo)與生存率幾乎沒(méi)有相關(guān)性。法國(guó)的一項(xiàng)大型回顧性研究對(duì)1978年4月至2009年10月39 050個(gè)條目的大型肺功能數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了回顧性分析，最后共984例患者肺功能符合肺氣腫型COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中女436例、男548 例，596 例受試者報(bào)告了死亡日期。存活的患者IC/TLC比值普遍較死亡患者高。單因素分析顯示，IC/TLC≤25%是死亡的顯著預(yù)測(cè)因子(危險(xiǎn)率=2.39，P ＜0.000 1)：IC/TLC≤25% 的患者平均生存期為4.3年(95%CI：3.8～4.9)，IC/TLC＞25%的患者平均生存期為11.9年 (95%CI：10.3～13.2)。IC/TLC 與COPD 患者病死率持續(xù)相關(guān)，其IC/TLC 每降低10%，危險(xiǎn)率則提高1.66 (95%CI：1.52～1.81)。

5 IC/TLC局限性

雖然IC/TLC在COPD 患者中的研究及應(yīng)用逐漸被引起重視，但是在其他方面，這個(gè)比值存在一定的局限性。有學(xué)者在研究呼氣正壓、持續(xù)氣道正壓等不同機(jī)械通氣方式對(duì)健康受試者的功能殘氣量的直接影響時(shí)，選用IC 作為觀察指標(biāo)，而IC/TLC 是否更合適作為上述實(shí)驗(yàn)的觀察指標(biāo)需進(jìn)一步探索；有學(xué)者研究了IC 和IC/TLC 對(duì)評(píng)估肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后的意義，納入50例被確診肺動(dòng)脈高壓的患者，所有患者均進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查、6分鐘步行距離測(cè)試、肺功能 (包括IC測(cè)定)及心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試。Kaplan-Meier分析顯示：IC%pred＞89%的患者與較低的IC%pred患者相比，患者的5 年生存率顯著提高 (94.1% 比75.1%；log-rank P =0.036)。且該研究表明，無(wú)論單因素分析還是多因素分析，IC 均是一個(gè)較好的生存預(yù)測(cè)因子，而IC/TLC并無(wú)相關(guān)的預(yù)后提示意義。

6 總結(jié)

IC/TLC作為一個(gè)反應(yīng)肺過(guò)度充氣的指標(biāo)，逐漸應(yīng)用到臨床中，近年的研究表明，IC/TLC 可用于評(píng)估COPD患者活動(dòng)耐力及治療療效，同時(shí)是急性加重及全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，特別是在存在肺氣腫的COPD 患者中，更主張使用。但其應(yīng)用主要是反應(yīng)患者病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后，目前仍然不能取代FEV1在COPD 患者診斷上的重要性。其在臨床方面的應(yīng)用價(jià)值，仍需進(jìn)一步探索。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突