氟氧頭孢鈉溶析結(jié)晶工藝研究

趙曉文

（石家莊四藥有限公司，河北石家莊 052160）

氟氧頭孢鈉（Flomoxef Sodium）是日本鹽野義制藥株式會社開發(fā)的氧頭孢烯類廣譜抗生素。其特點是對革蘭氏陰性陽性菌及厭氧菌均有較好的抗菌活性，是一個高效、安全的抗生素，特別是對金黃色葡萄球菌與表皮葡萄球菌感染具有良好的臨床療效[1-2]。本品為白色至淺黃白色粉末或凍干物。無臭，極易溶于水或甲醇，溶于乙醇或無水乙醇，幾乎不溶于乙醚。分子式C15H17F2N6NaO7S2，分子量518.45，分子結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 氟氧頭孢鈉結(jié)構(gòu)式Fig.1 The structure of flomoxef sodium

氧頭孢烯類藥物行政保護期在2005年結(jié)束，該類產(chǎn)品也成了人們關(guān)注的焦點，但直至目前關(guān)于氟氧頭孢的合成有關(guān)報道很少，尤其是氟氧頭孢鈉結(jié)晶工藝國內(nèi)外研究采用凍干法為主[3-6]，關(guān)鍵工藝和操作條件涉及較少，難以為工業(yè)化提供有效的參考數(shù)據(jù)。本文在氟氧頭孢鈉溶析結(jié)晶報道的基礎(chǔ)上，參考相關(guān)合成文獻[7-10]，進行了氟氧頭孢鈉的合成及結(jié)晶工藝研究，并成功實現(xiàn)了溶析結(jié)晶方法制備氟氧頭孢 鈉。

2 實驗部分

2.1 實驗設(shè)計

實驗采用氟氧頭孢中間體7α-甲氧基7β-（二氟甲基硫基）乙酰氨基-3-（1-羥乙基-1H-四氮唑基-5-巰甲基）-3-氧頭孢烯（2）為原料，經(jīng)過酸化，加入成鹽劑直接制備氟氧頭孢鈉（1）的方法，制備步驟為：在一定溫度條件下，將氟氧頭孢中間體（2）和酸化劑加入到溶媒中進行成酸反應(yīng)，水洗、萃取、過濾、洗滌，合并濾液，加入成鹽劑及溶析劑，加入晶種后養(yǎng)晶，再加入析劑結(jié)晶；通過過濾、洗滌、干燥得目標(biāo)產(chǎn)品氟氧頭孢鈉。

2.2 合成線路

見圖2。

圖2 氟氧頭孢合成路線Fig.2 The synthetic route of flomoxef sodium

2.3 實驗過程

2.3.1 實驗及檢測主要設(shè)備儀器

電動機械攪拌器：德國IKA-Rw20；pH 值計：梅特勒托利多E20；低溫恒溫水浴反應(yīng)槽：東京理化OSL-1400；高效液相色譜儀：島津LC-10A；色譜柱：依利特Hypersil ODS2，規(guī)格4.6 mm×200 mm，5 μm。

2.3.2 反應(yīng)階段

在氮氣保護下向反應(yīng)罐加入50 g 二氯甲烷攪拌降溫至-20 ℃，加入氟氧頭孢中間體（2）5 g 后，加入7.2 g 四氯化鈦反應(yīng)，反應(yīng)180 min，反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯40 g，使用5%碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH 值=5～7，萃取分相，物料萃取到水相中，在水相中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH 值=1.0～2.0，加入乙酸乙酯20 g，將物料萃取到乙酸乙酯相中，乙酸乙酯相加入無水硫酸鎂2 g，活性炭0.2 g，脫色除水30 min，過濾，用10 g 乙酸乙酯洗滌后合并反應(yīng)液及洗液，控溫0～10 ℃。

2.3.3 結(jié)晶階段

室溫下稱取成鹽劑異辛酸鈉1.4 g，加入50 g溶析劑進行溶解，慢慢加入成鹽劑的同時緩慢滴加溶析劑，結(jié)晶液略顯渾濁時加入晶種0.04g，養(yǎng)晶30～120 min。用時120 min 將剩余的成鹽劑溶液及溶析劑同時加入結(jié)晶液中，養(yǎng)晶60～360 min，過濾，用15 g 溶析劑洗滌，干燥240 min，得到白色固體，即氟氧頭孢鈉（1）。

3 結(jié)果與討論

3.1 溶析劑的選擇

溶析結(jié)晶是利用被分離物質(zhì)與溶劑分子間相互作用力的差異，通過改變?nèi)軇┑男再|(zhì)（即加入一種能與溶劑互溶而與溶質(zhì)不互溶的溶析劑）使溶質(zhì)分子最大限度地從溶劑中晶析出來的過程[11]。氟氧頭孢酸在乙酸乙酯中溶解度很大，選擇乙酸乙酯作溶劑；而通過實驗確定氟氧頭孢鈉在二氯甲烷、丁酮中的溶解度很小，可以選作溶析劑，用于析晶。通過表1 數(shù)據(jù)對比，溶析劑采用丁酮與二氯甲烷混合液，晶體粒度均一，同時作為成鹽劑的溶解液和成品洗滌液。

表1 溶析劑參數(shù)優(yōu)化Tab.1 Optimization of solubilizer parameters

3.2 溶析結(jié)晶溫度的選擇

溶析結(jié)晶過程是一個復(fù)雜的多相傳熱、傳質(zhì)過程，溫度是控制結(jié)晶成核和晶體生長的一個重要因素[12]。溫度升高，成核與晶體生長的速率都會升高，但頭孢類產(chǎn)品一般對溫度較為敏感，結(jié)晶溫度高對其純度及產(chǎn)品顏色影響大，實驗數(shù)據(jù)見表2。通過對比不同溫度對結(jié)晶液純度和顏色的影響，確定結(jié)晶溫度在0～5 ℃條件下結(jié)晶最為理想。

表2 結(jié)晶溫度參數(shù)優(yōu)化Tab.2 Optimization of crystallization temperature parameters

3.3 溶析劑加入方式、攪拌速度和晶種加入點對晶體粒度的影響

溶析劑的流加速率是控制溶析結(jié)晶過程過飽和度大小的主要操作因素，溶析劑加入過快，析晶過快，晶體粒度細(xì)小；結(jié)晶溫度相對較低也是晶體粒度較小的一個原因，因此，在結(jié)晶溫度相對較低的情況下，采用分段加入溶析劑，增加養(yǎng)晶時間來調(diào)整晶體粒度的生長。

攪拌轉(zhuǎn)速是工業(yè)結(jié)晶過程中一個非常重要的操作因素，對結(jié)晶成核與晶體生長都有影響。工業(yè)結(jié)晶過程一般都有攪拌槳來保證一定水平的混合，攪拌轉(zhuǎn)速過低，析出的晶體不能均勻懸浮在母液中，局部過飽和度增大，對結(jié)晶過程的傳熱、傳質(zhì)都不利；攪拌轉(zhuǎn)速過高，晶漿內(nèi)流體剪應(yīng)力增大，易二次成核，致使產(chǎn)品的粒度分布不均勻。本文通過高（500 r/ min）、中（300 r/min）、低（150 r/min）三種攪拌轉(zhuǎn)速進一步驗證，低速攪拌既能對結(jié)晶體系攪拌均勻，又能控制晶體粒度相對較大。

加晶種控制結(jié)晶在溶析結(jié)晶過程中被廣泛應(yīng)用[13]，是一種有效提高結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量的手段，解決了工業(yè)結(jié)晶界成核速率過高、晶核數(shù)目難以控制的難題。本文晶種在略顯渾濁時加入，低速攪拌，所得產(chǎn)品晶體粒度大，流動性好，利于分裝。實驗現(xiàn)象及數(shù)據(jù)見表3。

表3 加入方式、攪拌速度、晶種加入方式參數(shù)優(yōu)化Tab.3 Optimization of addition mode，stirring speed and seed addition mode

3.4 成鹽劑的選擇

在氟氧頭孢酸成鹽過程中，本文選擇使用異辛酸鈉為成鹽劑，因為異辛酸鈉為有機鈉鹽，在溶析劑丁酮及二氯甲烷中有一定溶解度；無需溶劑水的引入，由于水的引入在氟氧頭孢鈉溶析結(jié)晶中難以去除，影響產(chǎn)品質(zhì)量；因此我們選擇異辛酸鈉為成鹽劑，而放棄碳酸氫鈉，氫氧化鈉，碳酸鈉等無機堿成鹽劑。

3.5 工藝驗證

通過上述結(jié)晶過程參數(shù)完成三批實驗，實驗結(jié)果與凍干樣品數(shù)據(jù)對比結(jié)果如表4所示。

表4 實驗樣品數(shù)據(jù)表Tab.4 Datas sheet of experiment sample

通過表4 可知，采用溶析結(jié)晶工藝制備樣品質(zhì)量明顯優(yōu)于凍干工藝樣品，分析原因是凍干工藝沒有進一步除雜能力，氟氧頭孢酸中雜質(zhì)和轉(zhuǎn)化成鈉鹽過程所產(chǎn)生的雜質(zhì)都將殘留在最終產(chǎn)品中。

4 結(jié)論

實驗通過對氟氧頭孢鈉的性質(zhì)以及工藝的研究，開發(fā)出溶析結(jié)晶技術(shù)：結(jié)晶溫度0～5 ℃、攪拌轉(zhuǎn)速150 r/min、溶析劑分段加入、料液略顯渾濁加入晶種。該結(jié)晶工藝制備樣品晶體粒度大，易于干燥，利于分裝。經(jīng)高效液相色譜檢測，樣品質(zhì)量能達到較高水平，純度平均達到99.88%以上，單一雜質(zhì)平均0.07%。且該工藝相對于凍干工藝，除雜能力強，工藝操作簡單，適于產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化，具有廣泛的應(yīng)用前景。