罕見廣泛侵襲性氣管支氣管曲霉菌病診治體會(huì)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

于海容，鄧 希，權(quán) 帥，陳昌秀，徐 靜，張 柳，劉 歡，趙日光

0 引 言

自然界中曲霉菌與人類共存，當(dāng)宿主免疫功能低下、解剖缺陷等情況下，曲霉菌可引起多器官臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可危及生命。曲霉菌最常侵犯肺實(shí)質(zhì),但呼吸道少見，侵襲性氣管支氣管曲霉菌病(invasive tracheobronchial aspergillosis, ITBA)是一種相當(dāng)少見的曲霉菌相關(guān)性肺部疾病，僅在小部分患者中單獨(dú)存在或合并侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)，或發(fā)生于IPA早期。從2015年1月截止到2020年1月，在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以 “侵襲性氣管支氣管曲霉菌病(曲霉病)/侵襲性氣道曲霉菌病”為檢索詞，文獻(xiàn)約15篇,病例報(bào)道更少；在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索“invasive tracheobronchial aspergillosis”,檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn)61篇。我院曾收治1例從事木工工作的糖尿病并發(fā)ITBA患者，曲霉菌侵犯氣管、主支氣管、段支氣管及其分支，范圍之廣、程度之重更是罕見。現(xiàn)報(bào)道該例ITBA的發(fā)生發(fā)展、臨床表現(xiàn)及診治體會(huì)，并對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，提高臨床認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 病例介紹患者，男，58歲，因“咳嗽、發(fā)熱5 d，咯血1 d”于2017年8月28日入院，體溫最高38.3 ℃，外院治療效果差，X線片提示雙肺炎癥，擬咯血原因待查收入科。既往糖尿病、先天性腎臟發(fā)育不良病史，從事木工工作30余年，無(wú)煙酒嗜好。入科查體：T 38.1 ℃，BP 120/85 mmHg，P 94次/min，R 23次/min，身高165 cm，體重約46 kg，神清、精神差，扶入病房，口唇無(wú)紫紺，胸廓無(wú)畸形，雙肺聽診呼吸音粗，雙下肺可聞及散在細(xì)濕羅音，心臟聽診未聞及雜音。其他系統(tǒng)查體無(wú)異常。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)14.63×109/L、中性粒細(xì)胞(N)86%。初步診斷：1.咯血原因待查？2.糖尿病。

1.2 診療過(guò)程

1.2.1 初診方案入科后胸部CT(8月28日)提示：兩肺多發(fā)高密度影(兩肺下葉為著)，考慮炎癥。給予哌拉西林他唑巴坦鈉2.5 g 靜脈滴注 2/d聯(lián)合左氧氟沙星注射液0.4 g靜脈滴注 1/d，治療參考文獻(xiàn)[1]，止咳祛痰等對(duì)癥處理。

1.2.2 治療調(diào)整患者持續(xù)發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，大量黃膿痰，痰中少量鮮紅色血，氣喘加重，一般狀況差。此時(shí)查體肺部可聞及顯著哮鳴音及濕羅音。復(fù)查血常規(guī):WBC 46.13×109/L、N 97.5%、HGB 147 g/L、PLT 373×109/L，CRP 78.4 mg/L，降鈣素原0.43 ng/mL，1，3-β-D 葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn))：228.9 pg/mL(陽(yáng)性>100 pg/mL)。半乳甘 露 聚 糖 抗 原 檢 測(cè)(GM試驗(yàn))陰性。痰培養(yǎng)提示：曲霉菌生長(zhǎng)。結(jié)核感染T細(xì)胞正常。9月4日復(fù)查胸部CT：兩肺炎癥病灶范圍擴(kuò)大，病灶沿支氣管分布、周圍滲出明顯，支氣管壁增厚?？紤]影像學(xué)進(jìn)展迅速，臨床癥狀惡化，治療上調(diào)整為亞胺培南西司他丁鈉1 g靜脈滴注1/8 h，頭孢哌酮舒巴坦鈉3 g靜脈滴注1/12 h，伏立康唑片100 mg口服2/d，首劑加倍。并建議行氣管鏡檢查，家屬因多種原因未同意。治療調(diào)整后患者體溫波動(dòng)在36.6～37.8 ℃，多次痰培養(yǎng)提示：曲霉菌生長(zhǎng)。生化：白蛋白23.9 g/L,與攝入不足及消耗有關(guān)，給予人血白蛋白加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持。

患者一般狀況較差，9月12日支氣管鏡檢查示：氣管、主支氣管、段支氣管及其分支廣泛附著大量黃白色拉絲樣物質(zhì)浸潤(rùn),黏膜明顯凹凸不平，部分呈“鋪路石”表現(xiàn)，氣管內(nèi)可見大量偽膜、壞死物,見圖1。支氣管肺泡灌洗液(BALF)：曲霉菌生長(zhǎng)。BALF細(xì)菌培養(yǎng)：嗜麥芽黃單胞菌，敏感:左氧氟沙星、磺胺。黏膜活檢提示：符合曲霉菌病伴潰瘍形成，見圖2。綜合分析患者臨床表現(xiàn)、氣道高反應(yīng)性、鏡下提示曲霉菌浸潤(rùn)面積大、范圍廣、程度重，整體狀況差，參考美國(guó)感染病學(xué)會(huì)對(duì)IPA診療指南再次調(diào)整治療方案：卡泊芬凈注射液50 mg 靜脈滴注 1/d(首劑70 mg)聯(lián)合伏立康唑片抗真菌，調(diào)整左氧氟沙星注射液0.4 g靜脈滴注1/d，同時(shí)口服潑尼松片30 mg 1/d抑制炎性介質(zhì)的釋放、減輕氣道高反應(yīng)性。但由于患者口服激素后胃腸道反應(yīng)明顯，服用3 d后停用，臨時(shí)予以小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注。期間監(jiān)測(cè)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，給予保護(hù)器官功能、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理。

2 結(jié) 果

綜合治療后患者臨床癥狀減輕，體溫下降，波動(dòng)在36.3～37.7 ℃。9月21日再次氣管鏡檢查：鏡下所見氣道內(nèi)黃白色拉絲樣物質(zhì)浸潤(rùn)減輕，支氣管黏膜增厚，見圖3。鏡下應(yīng)用毛刷、沖洗等方式進(jìn)行氣道內(nèi)清理，給予等滲鹽水40 mL+伏立康唑注射液0.2 g局部注藥治療，過(guò)程順利。經(jīng)積極治療后患者體溫逐漸正常，因經(jīng)濟(jì)原因于9月27日要求出院，出院后堅(jiān)持服用伏立康唑，并定期隨訪，隨訪4月余后患者因疾病惡化未就醫(yī)，當(dāng)?shù)厮劳觥?/p>

圖1 侵襲性氣管支氣管曲霉菌病氣管鏡檢查(治療前)

圖示曲霉菌伴潰瘍，少許炎性細(xì)胞圖2 侵襲性氣管支氣管曲霉菌病支氣管黏膜組織活檢(HE ×100)

圖3 侵襲性氣管支氣管曲霉菌病氣管鏡檢查(治療后)

3 討 論

曲霉菌屬的感染是通過(guò)吸入孢子發(fā)生，煙曲霉是生長(zhǎng)最快的曲霉能有效地穿透肺部，更好地粘附于呼吸道[2]。IPA是一種少見但危及生命的感染，尤其是長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少癥、接受過(guò)器官或骨髓移植患者、大劑量皮質(zhì)類固醇患者[3-4]。但有學(xué)者研究，約10.4%非粒缺人群無(wú)明確IPA相關(guān)基礎(chǔ)疾病及危險(xiǎn)因素，這類人群可能存在潛在免疫缺陷[5]。ITBA與支氣管樹的孤立性侵襲有關(guān)，大多數(shù)情況下，它類似于支氣管肺炎[6]。它有一些非特異性癥狀，如咳嗽、呼吸困難、對(duì)抗生素?zé)o反應(yīng)的發(fā)熱和咯血。無(wú)實(shí)質(zhì)性病變的ITBA相對(duì)少見，在IPA病例中觀察到<10%，免疫抑制狀態(tài)導(dǎo)致特異性IgG較低[7]。本例報(bào)道中宿主為糖尿病木工患者，我們有理由懷疑其基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致免疫功能下降，長(zhǎng)期從事木工作業(yè)，接觸潮濕木制品后吸入曲霉菌孢子繼而引起嚴(yán)重的氣道侵襲損害。

3.1 診斷ITBA導(dǎo)致支氣管周圍區(qū)域的侵襲，組織學(xué)可見曲霉菌有機(jī)體深入氣道基底膜和緊鄰的肺實(shí)質(zhì)，氣道上皮表面有潰瘍，伴有嚴(yán)重的黏膜下炎癥。CT表現(xiàn)通常無(wú)特異性，可有氣管或支氣管壁增厚。也可表現(xiàn)為過(guò)敏性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)，阻塞性肺不張引起的雙側(cè)支氣管和支氣管擴(kuò)張、大面積粘液嵌塞和彌漫性下葉實(shí)變[8]。本例患者初始胸部CT無(wú)典型表現(xiàn)，伴隨疾病迅速惡化，表現(xiàn)為廣泛支氣管壁增厚及周圍滲出，氣管鏡顯示“偽膜樣”物質(zhì)彌漫性嚴(yán)重浸潤(rùn)，病理結(jié)果提示曲霉菌病伴潰瘍形成，為明確診斷提供依據(jù)。

由于CT掃描存在非特異性，不能僅憑影像學(xué)特征來(lái)診斷這種特殊疾病。而臨床樣本培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果是傳統(tǒng)IPA的診斷方法[9]。1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)對(duì)早期真菌感染具有積極意義[10]。本例血清G試驗(yàn)陽(yáng)性，GM試驗(yàn)陰性，多次痰培養(yǎng)提示曲霉菌生長(zhǎng)，BALF中曲霉菌陽(yáng)性，同樣為臨床診斷提供依據(jù)。對(duì)于ITBA，支氣管鏡檢查除了提供微生物樣本外，是明確支氣管內(nèi)感染的一種有效方法。在最可行的時(shí)候建議盡早診斷并保持氣道通暢[11-12]。因此，對(duì)免疫功能低下的個(gè)體，即使放射學(xué)檢查結(jié)果無(wú)典型表現(xiàn)，也應(yīng)進(jìn)行支氣管鏡檢查及標(biāo)本檢驗(yàn)。早期發(fā)現(xiàn)曲霉菌管腔內(nèi)生長(zhǎng)，有助于這些患者的治療和預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2 治療ITBA的嚴(yán)重程度評(píng)分、死亡率、血清和BALF半乳甘露聚糖和β-D葡聚糖水平高于無(wú)氣管支氣管病變患者。重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)合并肺曲霉菌病患者，應(yīng)通過(guò)支氣管鏡檢查對(duì)ITBA進(jìn)行系統(tǒng)研究[13]。雖然在組織病理學(xué)上證實(shí)菌絲侵襲是目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性和特征性放射學(xué)表現(xiàn)足以開始抗真菌治療。手術(shù)是局部疾病和大咯血的一種選擇。伏立康唑是推薦的一線治療，其次是兩性霉素B和泊沙康唑，棘白菌素類是補(bǔ)救治療的有效藥物(單用或聯(lián)合用藥)，但不推薦其單藥初始治療。根據(jù)免疫抑制的程度、涉及的區(qū)域和對(duì)治療的臨床反應(yīng)，美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)建議對(duì)IPA進(jìn)行至少6～12周的抗真菌治療[14]。Kanai等[15]報(bào)道1例ITBA患者進(jìn)行了56 d的抗真菌藥物治療，并因患者食欲不振而多次更換抗真菌藥物，在證實(shí)支氣管潰瘍改善和曲霉菌消失后隨即終止。因此對(duì)于ITBA應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則，本例患者免疫力低下，疾病惡化迅猛，伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈加強(qiáng)抗真菌，同時(shí)探索氣道內(nèi)局部注入伏立康唑的方式減輕氣道內(nèi)曲霉菌的侵襲，獲得了一定的臨床療效。我們的診治體會(huì)是，對(duì)于此類侵襲范圍十分廣泛、程度嚴(yán)重的ITBA患者，早期的氣道清理同全身應(yīng)用抗真菌藥物一樣尤為重要，可明顯減輕氣道阻塞。而最終患者因經(jīng)濟(jì)原因出院后無(wú)法繼續(xù)行氣管鏡氣道清理輔助治療，不慎受涼后再次誘發(fā)疾病加重而最終死亡。

ITBA發(fā)病少見，影像學(xué)缺乏特異性,對(duì)于免疫功能受損患者臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕，及時(shí)行氣管鏡檢查明確病情，以免誤診及延誤診治。對(duì)于確診患者，早期應(yīng)用抗真菌藥物尤為重要，而對(duì)于氣道侵襲嚴(yán)重的病變建議進(jìn)行氣道清理。綜上，對(duì)于ITBA應(yīng)綜合分析不同患者不同情況進(jìn)行個(gè)體化診治，提高患者的臨床療效。