胎兒腦-胎盤血流分布及孕婦血清Ang-2對(duì)MCDA雙胎胎兒生長受限的預(yù)測(cè)價(jià)值

隋金萍

【摘要】 目的：探究胎兒腦-胎盤血流分布以及孕婦血清促血管生成素-2（Ang-2）對(duì)單絨毛膜雙羊膜囊（MCDA）雙胎胎兒生長受限（FGR）的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：選取2012年1月-2020年1月于本院進(jìn)行剖宮產(chǎn)的30例足月雙胎FGR產(chǎn)婦為研究組，另選取同期于本院正常妊娠的30例健康雙胎產(chǎn)婦為對(duì)照組。對(duì)兩組臨床資料進(jìn)行回顧性分析。產(chǎn)前分別采集兩組產(chǎn)婦靜脈血，并對(duì)產(chǎn)婦實(shí)施超聲檢測(cè)，對(duì)比兩組產(chǎn)婦靜脈血Ang-1、Ang-2、臍動(dòng)脈波動(dòng)指數(shù)（UA-PI）、大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（MCA-PI）及腦-胎盤率（CPR）;分析Ang-1和Ang-2及腦-胎盤血流分布指標(biāo)對(duì)MCDA雙胎FGR的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：研究組分娩孕周和新生兒體重均低于對(duì)照組，雙胎體重差大于對(duì)照組（P<0.05）。研究組Ang-1水平高于對(duì)照組，Ang-2水平低于對(duì)照組（P<0.05）。研究組UA-PI低于對(duì)照組，MCA-PI和CPR均高于對(duì)照組（P<0.05）。Ang-2和CPR診斷MCDA雙胎胎兒FGR的診斷價(jià)值較高，AUC分別為0.847 6和0.951 6（P<0.05）。結(jié)論：CPR以及Ang-2對(duì)于MCDA雙胎胎兒FGR具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，有助于在臨床實(shí)踐中監(jiān)測(cè)高危風(fēng)險(xiǎn)FGR胎兒，便于對(duì)產(chǎn)婦開展積極的干預(yù)治療，改善胎兒圍產(chǎn)結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】 腦-胎盤血流分布 Ang-2 MCDA 雙胎 胎兒生長受限

Predictive Value of Fetal Brain-placental Blood Flow Distribution and Maternal Serum Ang-2 on MCDA Twins Fetal Growth Restriction/SUI Jinping. //Medical Innovation of China， 2021， 18（28）： 0-032

[Abstract] Objective： To investigate the predictive value of fetal brain-placental blood flow distribution and maternal serum ang-2 on monochorionic double amniotic （MCDA） twins fetal growth restriction （FGR）. Method： A total of 30 full-term twins FGR pregnant women who underwent cesarean section in our hospital from January 2012 to January 2020 were selected as the study group， and 30 healthy twins pregnant women in our hospital during the same period were selected as the control group. The clinical data of the two groups were retrospectively analyzed. The venous blood of the two groups were collected， and the pregnant women were detected by ultrasound. The venous blood Ang-1， Ang-2， umbilical artery fluctuation index （UA-PI）， middle cerebral artery pulsatility index （MCA-PI） and brain placental rate （CPR） were compared between the two groups; the predictive value of Ang-1， Ang-2 and brain-placental blood flow distribution indexes for MCDA twins FGR were analyzed. Result： The gestational age and neonatal weight in the study group were lower than those in the control group， and the twin weight difference was greater than that in the control group （P<0.05）. The level of Ang-1 in the study group was higher than that in the control group， and the level of Ang-2 was lower than that in the control group （P<0.05）. UA-PI in the study group was lower than that in the control group， while MCA-PI and CPR were higher than those in the control group （P<0.05）. Ang-2 and CPR had higher diagnostic value for FGR in MCDA twins， with AUC of 0.847 6 and 0.951 6 （P<0.05）， respectively. Conclusion： CPR and Ang-2 have good predictive value for FGR in MCDA twins， and help to monitor high-risk FGR in clinical practice fetus， it is convenient to carry out active intervention treatment for the parturient to improve the perinatal outcome of the fetus.

[Key words] Brain-placental blood flow distribution Ang-2 MCDA Twins Fetal growth restriction

First-author’s address： Lyushunkou District Women’s and Children’s Hospital， Dalian 116041， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.28.007

胎兒生長受限（FGR）又被稱為宮內(nèi)生長受限，是指胎兒大小異常，在宮內(nèi)未達(dá)到其遺傳的生長潛能。FGR是當(dāng)前產(chǎn)科面臨的最為復(fù)雜的產(chǎn)科問題之一，數(shù)據(jù)顯示FGR是圍產(chǎn)兒死亡的第二大原因，約有30%的死產(chǎn)嬰兒與FGR相關(guān)，同時(shí)還有報(bào)道指出FGR還與早產(chǎn)和產(chǎn)時(shí)窒息密切相關(guān)[1-2]。此外對(duì)FGR嬰兒的長期隨訪顯示，F(xiàn)GR會(huì)明顯增加圍產(chǎn)兒的死亡率和發(fā)病率，長期來看FGR胎兒存在一定的遠(yuǎn)期健康缺損情況，成年后出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育損害、心血管和代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)大幅升高[3]。當(dāng)前對(duì)FGR的檢測(cè)首先并不全面，數(shù)據(jù)顯示報(bào)告檢出率僅為1/3左右，多數(shù)產(chǎn)婦妊娠期不能夠發(fā)覺FGR的存在，從而使胎兒死產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)提高了近8倍[4]。目前臨床上尚缺乏FGR的有效管理辦法，對(duì)FGR實(shí)施早期的監(jiān)測(cè)并開展積極干預(yù)是改善新生兒出生質(zhì)量的必要前提，早期臨床醫(yī)師對(duì)于懷疑FGR的產(chǎn)婦多通過腹部觸診以及宮高腹圍開展綜合評(píng)測(cè)，但該方式靈敏度、特異度均較低[5-6]。近些年隨著高分辨率超聲的發(fā)展，妊娠期產(chǎn)前超聲檢查為胎兒生長監(jiān)護(hù)提供了新的方法手段，多普勒超聲檢測(cè)具有無創(chuàng)、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，以多普勒超聲為例，該檢測(cè)方式能夠早期監(jiān)測(cè)到胎兒缺氧時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)變化，并能夠?qū)Σ±眍愋瓦M(jìn)行鑒別診斷，這些都是超聲檢測(cè)在臨床上得以推廣應(yīng)用[7]。腦-胎盤率（CPR）是反映胎兒腦-胎盤血流分布的重要指標(biāo)，國外已有文獻(xiàn)建議將CPR<1.08作為鑒別FGR高危兒的工具，但也有學(xué)者認(rèn)為CPR對(duì)FGR不良妊娠結(jié)局預(yù)測(cè)價(jià)值較差[8]。血清促血管生成素-2（Ang-2）是近些年發(fā)現(xiàn)的一種可以調(diào)節(jié)血管生成的促血管生成因子，該因子具有調(diào)節(jié)血管生成、退化及血管穩(wěn)定性的作用，已被證實(shí)廣泛參與了胚胎血管的發(fā)育過程，對(duì)維持正常妊娠全過程發(fā)揮重要作用[9]。本研究旨在探究胎兒腦-胎盤血流分布及孕婦血清Ang-2對(duì)單絨毛膜雙羊膜囊（MCDA）雙胎胎兒FGR的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為早期預(yù)測(cè)并改善此類胎兒圍生結(jié)局提供臨床參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2020年1月于本院行剖宮產(chǎn)的30例足月雙胎FGR產(chǎn)婦為研究組，另選取同期于本院正常妊娠的30例健康雙胎產(chǎn)婦為對(duì)照組。對(duì)兩組臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[10]中MCDA雙胎診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究組確診為FGR;（2）意識(shí)清晰能夠配合開展調(diào)研;（3）自然受孕;（4）既往體健;（5）病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神疾患;（2）合并傳染或遺傳病史;（3）妊娠前3月服藥史或接受大劑量X線檢測(cè);（4）合并胚胎染色體異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸形胎兒;（5）合并全身感染。所有產(chǎn)婦及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢測(cè) 產(chǎn)前采用美國通用公司生產(chǎn)的GE Voluson E8型彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)兩組進(jìn)行超聲檢測(cè)，使用常規(guī)腹部容積探頭，設(shè)置檢測(cè)頻率為3.5～5.0 MHz，產(chǎn)婦取仰臥、左側(cè)臥或舒適位，檢測(cè)時(shí)保持探頭與產(chǎn)婦腹壁垂直，隨后囑產(chǎn)婦屏住呼吸，在胎兒安靜狀態(tài)下記錄胎兒臍動(dòng)脈波動(dòng)指數(shù)（UA-PI）、大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（MCA-PI）及CRP，每個(gè)參數(shù)測(cè)量3次取平均值作為最終結(jié)果。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 產(chǎn)前采集兩組空腹靜脈血樣5 mL，靜置30 min后使用3 000 r/min速率離心10 min，取血清置于-80 ℃條件下保存，待樣本采集完畢后統(tǒng)一開展檢查，Ang-1和Ang-2水平的檢測(cè)均采用酶聯(lián)免疫吸附法開展，所用試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書開展，每個(gè)指標(biāo)檢測(cè)3次取平均值作為最終結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組分娩情況。包括分娩孕周、新生兒體重、雙胎體重差。（2）比較兩組Ang-1和Ang-2水平。（3）比較兩組胎兒腦-胎盤血流分布指標(biāo)。包括UA-PI、MCA-PI以及CPR。（4）繪制Ang-1、Ang-2和胎兒腦-胎盤血流分布指標(biāo)預(yù)測(cè)MCDA雙胎胎兒FGR的ROC曲線圖，分析各指標(biāo)對(duì)MCDA雙胎胎兒FGR的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);診斷價(jià)值分析采用ROC曲線繪制及AUC計(jì)算。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組平均年齡、產(chǎn)前平均體重、產(chǎn)前平均BMI、教育水平、家庭月收入等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組分娩情況比較 研究組分娩孕周及新生兒體重均低于對(duì)照組，雙胎體重差大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組Ang-1、Ang-2水平比較 研究組血清Ang-1水平高于對(duì)照組，而Ang-2水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組胎兒腦-胎盤血流分布指標(biāo)比較 研究組UA-PI低于對(duì)照組，MCA-PI和CPR均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5 Ang-1和Ang-2及腦-胎盤血流分布指標(biāo)對(duì)MCDA雙胎FGR預(yù)測(cè)價(jià)值分析 Ang-1預(yù)測(cè)MCDA雙胎胎兒FGR的AUC為0.680 0[95% CI（0.478 8，0.881 2），P=0.093 0]，UA-PI預(yù)測(cè)MCDA雙胎胎兒FGR的AUC為0.625 0[95% CI（0.367 0，0.883 0），P=0.344 7]，MCA-PI預(yù)測(cè)MCDA雙胎胎兒FGR的AUC為0.657 0[（95% CI（0.419 5，0.894 5），P=0.212 2]，Ang-2預(yù)測(cè)MCDA雙胎胎兒FGR的AUC為0.847 6[95%CI（0.705 0，0.990 3），P=0.002];CPR預(yù)測(cè)MCDA雙胎胎兒FGR的AUC為0.951 6[95%CI（0.8714，1.000），P<0.001]。CPR及Ang-2對(duì)MCDA雙胎胎兒生長受限診斷價(jià)值較高。見圖1。

3 討論

胎兒生長受限（FGR）是胎兒低氧血癥常見臨床癥狀，也是圍生期和圍產(chǎn)兒風(fēng)險(xiǎn)增加的重要評(píng)估指標(biāo)，相比于正常胎兒，F(xiàn)GR胎兒具有更高的長期死亡率以及發(fā)病率。數(shù)據(jù)顯示在出生體重低于2.5 kg的胎兒中，F(xiàn)GR發(fā)生率約為33%[11]。另有調(diào)研指出FGR會(huì)明顯增加新生兒腦癱的發(fā)生率，關(guān)于FGR同胎兒宮內(nèi)死亡的聯(lián)系也已經(jīng)得到臨床證實(shí)[12]。當(dāng)前關(guān)于FGR如何早期篩查、鑒別診斷以及干預(yù)治療，臨床上仍存在較大的不足，數(shù)據(jù)顯示，約有75%的FGR病例直至出生和回顧性診斷時(shí)才得以確認(rèn)，在低風(fēng)險(xiǎn)妊娠產(chǎn)婦中，F(xiàn)GR的檢出率僅為15%[13]，這些都說明了加強(qiáng)對(duì)疑似FGR病例的篩查、強(qiáng)化產(chǎn)婦產(chǎn)前管理對(duì)提高新生兒出生質(zhì)量具有重要意義。

隨著近些年超聲檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，多普勒技術(shù)在多種妊娠疾病早期篩查中的應(yīng)用愈加廣泛。有研究指出，子宮胎盤多普勒是妊娠惡化預(yù)測(cè)因子，也能夠被應(yīng)用于新生兒預(yù)后不良評(píng)估中，自UA多普勒應(yīng)用于臨床后，其在高危妊娠中的預(yù)測(cè)價(jià)值已經(jīng)被多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)所證實(shí)[14]。也有學(xué)者指出，在臨床實(shí)踐應(yīng)用中，UA多普勒所測(cè)量指標(biāo)會(huì)被胎兒胎動(dòng)、母體呼吸心率等指標(biāo)所影響，其準(zhǔn)確性以及穩(wěn)定性不佳，如有針對(duì)FGR產(chǎn)婦的監(jiān)測(cè)研究指出，單獨(dú)將UA多普勒作為孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局評(píng)估的指標(biāo)效果有限，如果能結(jié)合其他輔助診斷指標(biāo)則效果更好[15]。

本研究結(jié)果顯示，研究組分娩孕周和新生兒體重均低于對(duì)照組，雙胎體重差大于對(duì)照組（P<0.05）。有研究指出，MCDA雙胎FGR產(chǎn)婦受機(jī)體激素代謝異常影響，其胎盤生長發(fā)育以及營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能會(huì)出現(xiàn)下降，進(jìn)而影響到胎兒在子宮內(nèi)的發(fā)育進(jìn)程[16]。本文中研究組產(chǎn)婦受MCDA以及雙胎影響，其胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)屏障表面積會(huì)明顯減小，導(dǎo)致胎盤份額小、重量輕，胎盤向胎兒提供營養(yǎng)物質(zhì)的能力明顯下降，這也是導(dǎo)致雙胎胎兒體重差明顯的主要原因。Ang-1和Ang-2均為胎盤生長的影響因子，其中Ang-1同受體Tie-2結(jié)合后能夠引起受體磷酸化，有利于維持胎盤血管的穩(wěn)定性，而Ang-2與受體Tie-2的結(jié)合有助于促進(jìn)胎盤血管的生成[17]。本研究結(jié)果顯示，研究組Ang-1水平高于對(duì)照組，Ang-2水平低于對(duì)照組（P<0.05），分析其原因可能與Ang-2主要表達(dá)于胎盤合體養(yǎng)細(xì)胞，能夠滋養(yǎng)細(xì)胞分化為血管，而FGR產(chǎn)婦由于胎盤生長受限，胎盤血管形成障礙，因而其Ang-2水平也相應(yīng)表達(dá)不足。研究組UA-PI低于對(duì)照組，MCA-PI和CPR均高于對(duì)照組（P<0.05），UA-PI的增加以及MCA-PI的減少均與圍生期發(fā)病率以及不良圍生期結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而CPR相較UA-PI和MCA-PI對(duì)于FGR的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性要更高，這不僅體現(xiàn)在小于胎齡兒中，對(duì)于適于胎齡兒同樣適用[18]。本文通過繪制ROC曲線可以發(fā)現(xiàn)，Ang-2和CPR診斷MCDA雙胎胎兒FGR的診斷價(jià)值較高，AUC分別為0.847 6和0.951 6（P<0.05），提示Ang-2和CPR均為對(duì)FGR具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值的評(píng)估指標(biāo)。

綜上所述，CPR以及Ang-2對(duì)于MCDA雙胎胎兒FGR具有較好的診斷價(jià)值，有助于在臨床實(shí)踐中監(jiān)測(cè)高危風(fēng)險(xiǎn)FGR胎兒，便于對(duì)產(chǎn)婦開展積極的干預(yù)治療，改善胎兒圍產(chǎn)結(jié)局。

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（收稿日期：2020-12-29） （本文編輯：田婧）