高齡卵巢低反應(yīng)患者降調(diào)節(jié)與非降調(diào)節(jié)方案助孕治療對(duì)比分析

戴芳芳，郭鈺英，董英輝，鄭波，李慧，郭影

(邢臺(tái)市生殖醫(yī)學(xué)中心，邢臺(tái) 054001)

卵巢低反應(yīng)(POR)是指采取適當(dāng)?shù)拇倥怕逊椒ù碳ぢ殉?，卵巢中發(fā)育的卵泡數(shù)量少，導(dǎo)致獲卵數(shù)過少[1]。POR多發(fā)生于高齡、卵巢功能減退者。隨著我國(guó)“全面二孩”政策的實(shí)施，以及現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，女性生育年齡普遍推遲，導(dǎo)致接受體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植技術(shù)(IVF/ICSI-ET)治療的高齡婦女越來越多，但隨著年齡的增加，女性生育潛能明顯下降，其中以卵巢功能的減退最為明顯。如何幫助高齡POR婦女解決生育問題，成為困擾生殖醫(yī)生的難題。各生殖中心對(duì)此類患者的處理有多種助孕方案，如長(zhǎng)方案、拮抗劑方案、微刺激方案、高孕激素狀態(tài)下促排卵方案(PPOS)等，各方案的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)和臨床效果各有不同。本研究通過回顧性分析，對(duì)高齡POR不孕女性在IVF/ICSI-ET治療周期中應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)方案和非降調(diào)節(jié)方案的臨床效果進(jìn)行比較，以期為高齡POR女性行輔助生殖治療時(shí)選擇促排卵方案提供一定參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2015年1月至2018年3月期間于邢臺(tái)市生殖醫(yī)學(xué)中心(邢臺(tái)不孕不育?？漆t(yī)院)行IVF/ICSI-ET助孕的女性患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡35～40歲，體重指數(shù)(BMI)≤30 kg/m2；均滿足POR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，為以下三條滿足兩條：(1)高齡或具有POR的其他危險(xiǎn)因素；(2)之前有POR病史(常規(guī)刺激方案獲卵數(shù)≤3個(gè))；(3)卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)結(jié)果異常：基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)<5～7個(gè)，或者抗苗勒管激素(AMH)0.5～1.1 ng/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)內(nèi)外科或婦科惡性疾病；(2)反復(fù)種植失敗患者；(3)內(nèi)分泌、免疫性或代謝性疾病等；(4)子宮內(nèi)膜病變、宮腔粘連及子宮畸形者；(5)血栓疾病史或血栓性家族史者；(6)甲狀腺和腎上腺功能異常者。

共納入符合研究條件的351個(gè)周期，并根據(jù)控制性促排卵(COH)方案的不同分為兩組：降調(diào)節(jié)組73個(gè)周期，非降調(diào)節(jié)組278個(gè)周期。

二、診療回顧

1.降調(diào)節(jié)方案：自前一月經(jīng)周期的黃體中期肌肉注射長(zhǎng)效GnRH-a(曲普瑞林，達(dá)菲林，3.75 mg/支，輝凌制藥，德國(guó))0.93～1.00 mg，16～20 d后抽血檢查內(nèi)分泌激素水平并結(jié)合B超檢查，達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后給予促性腺激素(Gn)150～300 U/d促排卵，根據(jù)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況隨時(shí)調(diào)整給藥劑量，當(dāng)B超監(jiān)測(cè)有2～3個(gè)卵泡徑線≥18 mm時(shí)給予肌肉注射HCG 10 000 U，36～37 h后取卵，取卵后第3日行ET。

2.非降調(diào)方案：(1)拮抗劑方案：月經(jīng)周期第2日抽血檢查內(nèi)分泌激素水平及B超檢查后給予Gn 150～300 U/d，根據(jù)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況隨時(shí)調(diào)整給藥劑量，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)12 mm時(shí)給予促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant，注射用醋酸西曲瑞克，思則凱，雪蘭諾，瑞士)0.25 mg/d，直至HCG注射日，當(dāng)B超監(jiān)測(cè)有2～3個(gè)卵泡徑線≥18 mm時(shí)給予注射HCG 10 000 U，35～36 h后取卵。(2)微刺激方案：2.5～5 mg/d來曲唑(恒瑞醫(yī)藥)口服5 d，酌情添加Gn，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)18～20 mm時(shí)，采用HCG 10 000 U扳機(jī)，35～36 h取卵。(3)PPOS方案：于月經(jīng)周期第2～3天，給予口服醋酸甲羥孕酮[安宮黃體酮(MPA)，浙江仙琚制藥]10 mg/d至HCG日，同時(shí)注射尿促性素(樂寶得，珠海麗珠制藥)150～300 U/d促排卵，并根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整用藥，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)18～20 mm，采用HCG 10 000 U扳機(jī)，35～36 h取卵。

3. IVF/ICSI-ET：取卵后按照本中心常規(guī)行IVF/ICSI人工授精及體外培養(yǎng)，取卵后72 h行ET。PPOS方案需凍融胚胎者，均采用玻璃化冷凍-快速解凍的方法，冷凍和解凍的過程均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，行常規(guī)凍融胚胎移植(FET)。移植后2周測(cè)定血清β-HCG水平，移植后33～35 d行B超檢查，以孕囊中可見胚芽和心管搏動(dòng)者確定為臨床妊娠。

4.壓力測(cè)評(píng)及心理干預(yù)：所有入組患者在進(jìn)入IVF/ICSI周期、FET周期前進(jìn)行心理壓力測(cè)評(píng)，采用焦慮自評(píng)量表、心率變異性關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于心理測(cè)評(píng)結(jié)果異常的患者于進(jìn)入助孕周期后、取卵后、移植前，由專業(yè)心理治療師根據(jù)患者情況進(jìn)行有針對(duì)性地心理治療，包括放松訓(xùn)練、音樂冥想、體感音波治療(VAT)、生物反饋等。

焦慮自評(píng)量表(SAS)：共20個(gè)題項(xiàng)，采用4級(jí)計(jì)分，結(jié)果參考標(biāo)準(zhǔn)分(T=總分×1.25)，T<50為無焦慮；50≤T<60為輕度焦慮；60≤T<70為中度焦慮；T≥70為重度焦慮。

心率變異性關(guān)鍵指標(biāo)：身體壓力指數(shù)(PSI)代表機(jī)體的疲勞程度及所承受的壓力狀態(tài)，PSI越高說明機(jī)體承受的壓力越大?？偰芰?TP)表示自主神經(jīng)對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)能力，TP越高表明機(jī)體自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力越強(qiáng)。

5. 觀察指標(biāo)：比較兩組患者的一般資料、獲卵數(shù)、受精率、可用胚胎數(shù)、鮮胚移植率、鮮胚移植周期臨床妊娠率及FET臨床妊娠率等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者的一般資料比較

因研究初期有一部分患者未檢測(cè)AMH水平，故未納入AMH指標(biāo)。兩組患者的平均年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)FSH及AFC比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患一般資料比較(-±s)

二、兩組患者鮮胚移植周期助孕情況及妊娠結(jié)局比較

兩組除未獲卵周期比率、新鮮周期移植胚胎數(shù)比較無顯著性差異外，其他Gn天數(shù)、Gn總量、HCG日內(nèi)膜厚度、HCG日E2水平、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、受精率、胚胎數(shù)、可用胚胎數(shù)、鮮胚移植周期率比較均顯示降調(diào)組顯著高于非降調(diào)組(P<0.05)。助孕結(jié)局顯示非降調(diào)組的無可移植胚胎率顯著高于降調(diào)組(P<0.05)，鮮胚移植臨床妊娠率、鮮胚移植種植率、流產(chǎn)率、宮外孕率組間比較均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

三、降調(diào)與非降調(diào)兩組FET助孕情況及妊娠結(jié)局比較

截止統(tǒng)計(jì)日期，兩組患者首次FET周期中，轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度、平均移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、種植率、流產(chǎn)率、宮外孕率組間比較均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表2 兩組患者鮮胚移植周期助孕情況及妊娠結(jié)局比較[(-±s)，%]

注：與降調(diào)組比較，*P<0.05

表3 兩組患者FET助孕情況及妊娠結(jié)局比較[(-±s)，%]

四、兩組患者助孕治療的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)及獲得妊娠最短時(shí)間比較

結(jié)果顯示，降調(diào)組獲得妊娠的最短時(shí)間顯著短于非降調(diào)組(P<0.05)，其他指標(biāo)如鮮胚移植總費(fèi)用、FET總費(fèi)用、平均獲得一枚卵母細(xì)胞費(fèi)用、獲得一枚胚胎費(fèi)用、獲得一枚可用胚胎費(fèi)用、新鮮周期一例臨床妊娠費(fèi)用、解凍周期一例臨床妊娠費(fèi)用等組間比較均無顯著性差異(P>0.05)(表4)。

五、兩組患者心理壓力測(cè)定情況比較

回顧性分析兩組患者最后一個(gè)助孕周期前相關(guān)心理測(cè)評(píng)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，非降調(diào)組患者的SAS、PSI指數(shù)均顯著高于降調(diào)組(P<0.01)；降調(diào)組的TP指數(shù)則顯著高于非降調(diào)組(P<0.05)(表5)。

表4 兩組患者衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)及獲得妊娠最短時(shí)間比較[(-±s)，元]

注：與降調(diào)組比較，*P<0.05

表5 兩組患者精神心理壓力測(cè)試結(jié)果比較(-±s)

注：與降調(diào)組比較，*P<0.05

討 論

隨著我國(guó)二胎政策的放開，高齡不孕女性在各生殖中心就診的例數(shù)增多，尤其是35～40歲女性人群增多明顯。此年齡段患者的生育特點(diǎn)是卵巢功能逐漸減退，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，流產(chǎn)率增加[5]，促排卵過程中容易表現(xiàn)為POR。因此高齡女性行ART助孕治療時(shí)，應(yīng)該有更細(xì)致的治療方案，以期改善這部分患者的助孕結(jié)局。

在IVF/ICSI助孕過程中，對(duì)于高齡患者采用何種促排卵方案更有利于患者的助孕結(jié)局一直是生殖醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)，此類研究亦較多，但是對(duì)于高齡婦女在促排卵方案的選擇上，是選擇傳統(tǒng)大劑量的促排卵方案還是選擇微刺激等的靈活性促排卵方案，至今仍存在爭(zhēng)議。2014年Song等[6]薈萃分析顯示：在POR患者中，拮抗劑方案的臨床妊娠率不及長(zhǎng)方案，但兩者在獲卵數(shù)及Gn的用量上無明顯差異。Ou等[7]分析4組不同年齡段(共5 662例)IVF/ICSI-ET助孕患者顯示，雖然長(zhǎng)方案中的Gn天數(shù)及用量均比短方案多，但其獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、臨床妊娠率及種植率均優(yōu)于短方案。張?chǎng)┍痰萚8]對(duì)不同年齡段高齡婦女行IVF/ICSI-ET助孕治療進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在35～39歲組，長(zhǎng)方案的Gn天數(shù)最長(zhǎng)，克羅米芬微刺激方案的Gn用量最少，短方案及自然周期方案的冷凍周期臨床妊娠率較低；除自然周期外，獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、有效胚胎數(shù)、正常受精率、有效胚胎率等在各年齡段的各方案組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本中心常用的助孕方式為黃體期GnRH-a長(zhǎng)效長(zhǎng)方案、拮抗劑方案、PPOS方案、微刺激方案。本研究分析了上述方案在35～40歲高齡POR患者中的應(yīng)用，將其分為降調(diào)節(jié)組、非降調(diào)節(jié)組，從患者的助孕過程、助孕結(jié)局、患者的身心影響、經(jīng)濟(jì)花費(fèi)、凍融周期助孕情況等方面進(jìn)行綜合分析。

眾所周知，常規(guī)黃體期GnRH-a長(zhǎng)效長(zhǎng)方案，是利用垂體去敏感方式，使更多卵泡趨于同步化發(fā)育，并可以有效阻止早發(fā)LH峰的產(chǎn)生，不少學(xué)者還認(rèn)為降調(diào)節(jié)對(duì)于卵泡同步性、改善子宮內(nèi)膜容受性有好處[9]，是目前臨床中應(yīng)用較多的經(jīng)典促排卵方案，對(duì)于高齡、POR患者應(yīng)用此方案，臨床醫(yī)生最擔(dān)心的問題是降調(diào)節(jié)可能發(fā)生對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的過度抑制，此時(shí)須增加治療的時(shí)間、用藥的劑量，在單周期增加相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至有患者可能無法獲得滿意的臨床效果。而非降調(diào)節(jié)方案，如拮抗劑方案在卵泡期中晚期使用GnRH-ant，可以避免內(nèi)源性早發(fā)LH峰，其在早卵泡期卵泡募集的關(guān)鍵時(shí)期不會(huì)對(duì)卵巢產(chǎn)生抑制作用，理論上可以最大限度地保證卵巢對(duì)Gn的反應(yīng)性。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于高齡卵巢儲(chǔ)備功能不良的患者使用微刺激方案的優(yōu)勢(shì)可能更明顯，具有能減少費(fèi)用、減少促排卵時(shí)間和Gn用量，患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)[10-12]。

本研究結(jié)果顯示在助孕過程中及助孕結(jié)局方面，兩組新鮮周期未獲卵周期比率、新鮮移植臨床妊娠率、種植率、流產(chǎn)率、宮外孕發(fā)生率及FET助孕結(jié)局等比較均無顯著性差異。而降調(diào)節(jié)組的Gn天數(shù)、Gn總量、HCG日內(nèi)膜厚度、HCG日E2水平、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、受精率、胚胎數(shù)、可用胚胎數(shù)、新鮮移植周期率均顯著高于非降調(diào)組，無可移植胚胎周期率則顯著低于降調(diào)組(P<0.05)。對(duì)于單周期而言，似乎降調(diào)節(jié)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重，但其總胚胎數(shù)、可用胚胎數(shù)、新鮮周期移植率顯著高于非降調(diào)組，無可移植胚胎率顯著低于非降調(diào)組。因此就需要對(duì)同組患者自助孕開始至移植結(jié)束，整個(gè)過程的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)進(jìn)行綜合比較。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)綜合比較及獲得妊娠最短助孕時(shí)間的比較顯示，降調(diào)組獲得妊娠的最短天數(shù)顯著短于非降調(diào)組(P<0.05)，而新鮮移植總費(fèi)用、解凍移植總費(fèi)用、平均獲得一枚卵母細(xì)胞費(fèi)用、獲得一枚胚胎費(fèi)用、獲得一枚可用胚胎費(fèi)用、新鮮周期一例臨床妊娠費(fèi)用、解凍周期一例臨床妊娠費(fèi)用等組間比較均無顯著性差異(P>0.05)。

另外，不孕癥作為一種特殊的生殖健康缺陷，患者容易在治療過程中產(chǎn)生一定的焦慮和不良情緒反應(yīng)[13]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，POR女性的抑郁得分明顯高于解剖型不孕癥(ACI)女性[14]。而高齡、POR患者獲得妊娠的時(shí)間延長(zhǎng)，可能會(huì)進(jìn)一步增加患者的心理壓力及負(fù)面情緒，本研究結(jié)果顯示，非降調(diào)組患者當(dāng)中前往身心助孕中心進(jìn)行心理學(xué)測(cè)評(píng)及心理治療的患者，其SAS、PSI指數(shù)均顯著高于降調(diào)組；在TP方面，非降調(diào)組患者較降調(diào)組也具有顯著性差異。雖然上述患者均通過本院心理治療師進(jìn)行了有針對(duì)性的心理治療，最終助孕結(jié)局無明顯差異，但患者的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)、時(shí)間花費(fèi)，也進(jìn)一步增加。

考慮到降調(diào)節(jié)常規(guī)劑量可能影響高齡POR患者的卵巢反應(yīng)性，本中心通過降低GnRH-a的降調(diào)劑量，使用1/4支甚至更低的劑量，可以有效避免對(duì)于卵巢的過深抑制，提高獲卵數(shù)，改善助孕結(jié)局，此觀點(diǎn)與鄭備紅等[15]、Tehraninejad等[16]學(xué)者觀點(diǎn)一致。

但本研究尚存在一些不足：非降調(diào)節(jié)組包含3種不同的促排卵方案，可能存在其他干擾因素，且例數(shù)較少，有待于后續(xù)進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、擴(kuò)大樣本量加以研究探討。

綜上所述，改善高齡POR女性的妊娠結(jié)局是生殖專家們努力的方向，本研究結(jié)果表明，在臨床上應(yīng)合理應(yīng)用降調(diào)節(jié)方案，對(duì)于35～40歲高齡的POR患者，小劑量的降調(diào)節(jié)方案可能較其他方案有更大的優(yōu)勢(shì)。