PD-1/PD-L1相關(guān)免疫逃逸機(jī)制在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

季一鳴 孫樂剛 王岳 張凌楠 馬向瑞

【摘要】 腫瘤細(xì)胞利用免疫檢查點(diǎn)逃避免疫監(jiān)視是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要步驟之一。程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death protein 1， PD-1）/程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmed cell death ligand 1， PD-L1）是參與腫瘤免疫逃逸過(guò)程重要的調(diào)節(jié)因子，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。以PD-1/PD-L1為主要靶點(diǎn)的免疫療法近年來(lái)在臨床上取得了顯著療效。本文就PD-1/PD-L1參與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制及其在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）免疫治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 程序性細(xì)胞死亡受體-1 程序性細(xì)胞死亡配體-1 免疫逃逸 預(yù)后

[Abstract] Escape of immune surveillance using immune checkpoints by tumor cells is one of the important steps in tumorigenesis and development. Programmed cell death protein-1 （PD-1） and programmed cell death ligand-1 （PD-L1） are important regulators involved in tumor immune escape， and closely related to the occurrence， development and prognosis of tumors. Immunotherapy with PD-1 and PD-L1 as the main target has yielded significant therapeutic effects in recent years. This article reviews the PD-1 and PD-L1 mechanism involved in tumor cell immune escape and its current applications and prospects in immunotherapy of head and neck squamous cell carcinoma.

[Key words] Head and neck squamous cell carcinoma Programmed cell death protein 1 Programmed cell death ligand 1 Immune escape Prognosis

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.17.044

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）在頭頸部惡性腫瘤中的占比達(dá)90%以上，其發(fā)病率位居所有癌癥種類的第六位，全球每年約有60萬(wàn)新增病例，目前治療方法以個(gè)體化的綜合序列為主[1-3]。近年來(lái)，HNSCC治療中，以PD-1/PD-L1為主的免疫治療成為研究熱點(diǎn)，其可通過(guò)協(xié)助免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤功效，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，以期達(dá)到治愈的目的，具有安全性較高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。

1 PD-1/PD-L1概述

PD-1及其配體PD-L1屬于B7-CD28家族成員。從結(jié)構(gòu)上來(lái)說(shuō)，PD-1作為一種Ⅰ型跨膜單體糖蛋白，其分子量的大小為50～55 kD[4]。屬于Ig超家族（IgSF），共含288個(gè)氨基酸殘基，由三個(gè)區(qū)域構(gòu)成，分別為類似免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）V樣的胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域、疏水性跨膜區(qū)以及胞內(nèi)區(qū)。其胞內(nèi)區(qū)有2個(gè)酪氨酸殘基，近N端為免疫受體酪氨酸抑制基序、近C端為免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM）。PD-1以單體的形式存在于細(xì)胞表層，可由CD4-、CD8-的胸腺細(xì)胞，外周活化的CD4+、CD8+ T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和一些樹突狀細(xì)胞等表達(dá)，在T細(xì)胞抑制和衰竭中起重要作用[4]。

PD-L1是一種跨膜蛋白，共含290個(gè)氨基酸殘基，由三個(gè)區(qū)域構(gòu)成，分別為胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域、疏水性跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)，其中胞外區(qū)各有一個(gè)IgC和IgV樣結(jié)構(gòu)域[4]。PD-L1廣泛存在于成熟的CD4+、CD8+ T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞表面，在腫瘤微環(huán)境（包括癌細(xì)胞和腫瘤侵襲性巨噬細(xì)胞）中也有該受體的表達(dá)[5]。

2 PD-1/PD-L1參與腫瘤免疫逃逸的分子機(jī)制

PD-1與其配體的結(jié)合主要通過(guò)T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）傳導(dǎo)信號(hào)，使PD-1胞內(nèi)區(qū)ITSM中的酪氨酸磷酸化，而后募集Src同源區(qū)結(jié)構(gòu)域中的蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）與蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP-2）。SHP-2可使TCR相關(guān)的CD3ζ及ζ鏈相關(guān)的蛋白激酶（ZAP70）去磷酸化，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)，包括磷酸肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）及其下游蛋白激酶Akt的活性，擾亂葡萄糖代謝以及抑制白細(xì)胞介素-2的分泌[6]。該過(guò)程介導(dǎo)的負(fù)性信號(hào)能夠有效阻礙T淋巴細(xì)胞的增殖、活化及細(xì)胞因子的分泌，負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答，使已激活的T細(xì)胞呈“耗竭（hyper exhaustion）”狀態(tài)，降低效應(yīng)T細(xì)胞的活性并終止免疫反應(yīng)，在正常情況下可防止發(fā)生過(guò)度的炎癥反應(yīng)或自身免疫反應(yīng)[7]。在HNSCC細(xì)胞表面PD-L1顯著表達(dá)，同時(shí)在其結(jié)合淋巴細(xì)胞表面的PD-1分子之后，會(huì)削弱機(jī)體抗腫瘤免疫功能，形成利于腫瘤存活的免疫微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，以此參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[8]。最近研究表明PD-1/PD-L1均可通過(guò)多種分子信號(hào)通路參與腫瘤免疫逃逸[9-12]。

2.1 缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號(hào)通路 在低氧酸性腫瘤微環(huán)境下，HIF-1α的分泌增強(qiáng)，利于VEGF的表達(dá)。VEGF基因調(diào)控區(qū)內(nèi)包含多個(gè)HIF-1結(jié)合位點(diǎn)，且VEGF轉(zhuǎn)錄需要HIF-1的參與。HIF-1α在體外條件下具有激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子啟動(dòng)子的功能。Barsoum等[9]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境下HIF-1α可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，VEGF亦可上調(diào)PD-L1表達(dá)。而PD-L1可與激活的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的（CTLs）上的PD-1相互作用，誘導(dǎo)CTLs凋亡，抑制免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。見圖1。

2.2 腫瘤源性轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）信號(hào)通路 腫瘤誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞及常規(guī)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Tregs）分泌TGF-β，通過(guò)Foxp1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄、抑制等多種機(jī)制損害效應(yīng)性T細(xì)胞的活性[10]。Stephen等[11]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在成熟T細(xì)胞活化過(guò)程中，TGF-β可抑制SATB1的產(chǎn)生，從而促進(jìn)PD-1的表達(dá)。TGF-β通過(guò)SATB1啟動(dòng)子與Smad蛋白結(jié)合，抑制SATB1的表達(dá)。在腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞中，這種途徑的失調(diào)導(dǎo)致抗腫瘤免疫功能降低。而SATB1可向PD-1增強(qiáng)子招募NuRD復(fù)合物，在調(diào)節(jié)PD-1表達(dá)的基因組區(qū)域CR-C、CR-B處推動(dòng)組蛋白去乙?；?，抑制PD-1轉(zhuǎn)錄進(jìn)而影響PD-1的表達(dá)。TGF-β通過(guò)抑制TCR激活介導(dǎo)的SATB1表達(dá)，在SATB1介導(dǎo)的組蛋白去乙酰化過(guò)程中釋放PD-1轉(zhuǎn)錄機(jī)制，解除SATB1介導(dǎo)的PD-1抑制，促進(jìn)PD-1表達(dá)。TGF-β對(duì)SATB1缺陷T細(xì)胞中PD-1的表達(dá)沒有影響，表明TGF-β介導(dǎo)的PD-1升高完全依賴于SATB1。

2.3 糖原合成酶激酶-3（GSK-3）信號(hào)通路 GSK-3是調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞和PD-1表達(dá)的關(guān)鍵上游激酶。TCR信號(hào)活化使GSK-3失活，增加CD8+ CTLs中TbX21的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)T-bet的活化，而T-bet可抑制Pdcd1的轉(zhuǎn)錄進(jìn)而抑制PD-1的表達(dá)，還可增強(qiáng)CTLs的功能。Taylor等[12]通過(guò)微陣列分析等，證明GSK-3失活還可增加T-bet與Pdcd1啟動(dòng)子的結(jié)合，并用siRNAs干擾實(shí)驗(yàn)證實(shí)了T-bet負(fù)調(diào)控Pdcd1轉(zhuǎn)錄，通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)GSK-3是PD-1表達(dá)的調(diào)節(jié)因子，并證明了GSK-3抑制劑在免疫治療中調(diào)節(jié)PD-1的適用性。在體內(nèi)使用GSK-3抑制劑可抑制PD-1的表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞清除病毒感染的能力，進(jìn)而提高身體免疫力。

3 PD-1/PD-L1免疫治療與HNSCC

近年來(lái)PD-1/PD-L1抑制劑逐步應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，在HNSCC患者中也取得了顯著療效。國(guó)外多項(xiàng)單藥或聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)證實(shí)，PD-1/PD-L1抑制劑可有效延長(zhǎng)HNSCC患者的生存時(shí)間，且較傳統(tǒng)治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率更低[13-15]。目前應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑是HNSCC治療的有效手段，但該免疫療法仍存在導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件及耐藥等問(wèn)題[5，16-19]。

3.1 PD-1/PD-L1與HNSCC預(yù)后的相關(guān)性 PD-1、PD-L1在HNSCC中呈高表達(dá)，且其表達(dá)與患者的總生存期（overall survival，OS）呈強(qiáng)相關(guān)[20-21]。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）中PD-1高表達(dá)可顯著提升HNSCC患者的OS[21]。但患者自身免疫反應(yīng)較強(qiáng)時(shí)可誘導(dǎo)PD-1/PD-L1分泌，反而限制TILs在無(wú)治療干預(yù)時(shí)的抗腫瘤能力[22]。PD-L1的表達(dá)與患者性別、腫瘤的分化程度、是否合并人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染、腫瘤復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)受累、臨床分期、OS、Treg浸潤(rùn)程度密切相關(guān)，但與腫瘤組織大小、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性[4，23]。PD-L1在腫瘤細(xì)胞中的定位也與預(yù)后相關(guān)，其在HNSCC中主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)處[22]。在HNSCC中，PD-L1的過(guò)度表達(dá)通常提示患者免疫應(yīng)答削弱，預(yù)后不良[24]。Yearley等[25]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)PD-L1的表達(dá)可以預(yù)測(cè)PD-1導(dǎo)向免疫治療的臨床效果。但部分PD-L1陰性患者對(duì)PD-1阻斷治療也有反應(yīng)，提示PD-1的其他配體可能與免疫治療的效果相關(guān)。

3.2 抗PD-1和抗PD-L1免疫治療在HNSCC中的應(yīng)用 腫瘤免疫治療主要用于挽救呈耗竭狀態(tài)的T細(xì)胞、調(diào)控免疫抑制細(xì)胞，喚醒受損的免疫系統(tǒng)。近年來(lái)，腫瘤免疫治療在HNSCC等惡性腫瘤的治療中獲得顯著性進(jìn)展[26]。阻斷PD-1可復(fù)蘇耗竭的T細(xì)胞，并使其恢復(fù)細(xì)胞毒性作用[27]。而對(duì)于PD-L1來(lái)說(shuō)，其表達(dá)水平的高低與其抑制劑的療效及HNSCC間質(zhì)表型有關(guān)[28]。阻斷PD-L1可增強(qiáng)TILs對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用，將阻斷PD-L1的活化T細(xì)胞移植入患者體內(nèi)，與僅移植活化T細(xì)胞的患者相比，其生存率顯著提高，提示使用PD-L1阻斷劑可延緩HNSCC的發(fā)展[23]。

Nivolumab是PD-1抑制性抗體之一，其應(yīng)用可提高晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者5年OS，且12例5年生存者（75%）沒有接受后續(xù)治療，在最后一次隨訪中也沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展的跡象（CA209-003）[29]。經(jīng)鉑類化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性（R/M）HNSCC患者，改行Nivolumab治療者比接受傳統(tǒng)治療者有更長(zhǎng)的OS及更高的生活質(zhì)量[13]。

作為高度特異性的PD-1阻斷性單克隆抗體，Pembrolizumab可以抑制PD-1和PD-L1的結(jié)合，解除由PD-1引發(fā)的免疫應(yīng)答抑制機(jī)制。FDA已批準(zhǔn)應(yīng)用該兩種藥物治療鉑類抵抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）已在治療HNSCC的指南中納入這兩種藥物[14]。

作為高特異性、親和性的PD-L1抑制性抗體，Durvalumab可以抑制PD-L1和PD-1的結(jié)合。其Ⅲ期臨床試驗(yàn)最新結(jié)論表明，應(yīng)用Durvalumab單藥治療的R/M HNSCC患者較對(duì)照組有更高的OS，其中HPV陽(yáng)性者的OS較陰性者高[15，30]。

應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑的免疫療法會(huì)導(dǎo)致一系列免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events， irAEs），常見的包括皮膚癥狀如瘙癢、皮疹、反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤（reactive capillary hemangiomas，RCH）[16];胃腸道和肝臟癥狀如惡心、腹瀉、結(jié)腸炎、肝炎;呼吸道癥狀如肺炎[17];內(nèi)分泌癥狀如甲亢、甲減、垂體炎、腎上腺功能不足等[5];心腦血管癥狀如心肌炎、腦炎等[18]。是否合并irAEs患者的OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.001），在報(bào)告3次及以上irAEs事件的患者中，OS顯著提高（P≤0.001）。HNSCC中PD-1/PD-L1的表達(dá)是否與irAEs的發(fā)生的相關(guān)性仍待進(jìn)一步研究[5]。因免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對(duì)的是免疫系統(tǒng)而不是腫瘤組織本身，故應(yīng)考慮患者自身免疫反應(yīng)能力，兼顧治療的安全性和有效性，監(jiān)測(cè)患者自身免疫性疾病惡化導(dǎo)致的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，應(yīng)鼓勵(lì)患者在出現(xiàn)irAEs癥狀早期及時(shí)就診。2級(jí)及以上irAEs患者可應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療，具體適應(yīng)證和應(yīng)用劑量取決于irAEs的類型[5]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，PD-1/PD-L1參與組成多種腫瘤免疫逃逸的分子信號(hào)通路，在HNSCC腫瘤細(xì)胞免疫逃逸過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。對(duì)PD-1/PD-L1參與腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深入研究有助于發(fā)現(xiàn)HNSCC免疫治療新的靶點(diǎn)并開發(fā)針對(duì)性藥物，制定新的治療方案。目前采用定向抗體阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路的治療方法已經(jīng)取得較為持久的抗癌應(yīng)答效果，并逐步應(yīng)用于HNSCC的治療且可有效改善患者預(yù)后[14，31]。然而現(xiàn)有PD-1/PD-L1抑制劑仍可能導(dǎo)致不同程度的免疫不良事件，且表現(xiàn)出部分耐藥、免疫原性高、成本高、穩(wěn)定性差、產(chǎn)量低等缺點(diǎn)[32]。待未來(lái)解決這些問(wèn)題后，可為患者提供更加安全、高效的免疫抑制劑，達(dá)到治療HNSCC的目的，使患者收獲更好的預(yù)后。

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（收稿日期：2021-01-26） （本文編輯：張明瀾）