激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和嗎替麥考酚酯三聯(lián)用藥治療激素耐藥型腎病綜合征患兒的療效和安全性

蘇白鴿 張宏文 劉曉宇 肖慧捷 姚 勇

腎病綜合征是兒科最常見的腎臟疾病之一，臨床主要表現(xiàn)為“三高一低”，即水腫、大量蛋白尿、低白蛋白血癥和高膽固醇血癥[1,2]，根據(jù)病因分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性，其中原發(fā)性80%以上，多為激素敏感型，而遺傳性多為激素耐藥型[2～4]。對于少數(shù)的原發(fā)性腎病綜合征，由于某些原因，如自身病理改變、合并感染、高凝狀態(tài)等，病初即表現(xiàn)為激素耐藥型，臨床治療較困難，但又無明確遺傳因素證據(jù)，此時(shí)臨床多采用激素聯(lián)合1種或多種免疫抑制劑進(jìn)行治療[5]。本研究回顧性分析激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和嗎替麥考酚酯對初治激素耐藥型原發(fā)性腎病綜合征患兒的治療效果，旨在為臨床某些特殊類型腎病綜合征患兒的治療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 方法

1.1 倫理 本研究經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)倫理委員會審批。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腎病綜合征及激素治療效應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組2016年指南[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足：①2014年1月至2020年12月我院兒科腎臟專業(yè)住院的初診原發(fā)性腎病綜合征患兒；②初始激素耐藥型；③激素耐藥后加用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑二聯(lián)治療(血藥濃度在理想范圍)尿蛋白仍不能轉(zhuǎn)陰但下降>50%；④病程中應(yīng)用激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、嗎替麥考酚酯，或激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗(美羅華)3種藥物治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 滿足以下任意1項(xiàng)者排除：①采用二代基因測序技術(shù)(NGS)進(jìn)行遺傳性腎病綜合征Panel相關(guān)基因突變分析結(jié)果有陽性發(fā)現(xiàn)，提示遺傳性腎病綜合征；②腎臟病理非微小病變(MCD)或局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)；③隨訪過程中出現(xiàn)不可逆性或進(jìn)展性腎功能不全；④失訪。

1.5 分組 根據(jù)用藥方案，將患兒分為4組。A組：激素+鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+嗎替麥考酚酯三聯(lián)治療者(3種藥按先后順序依次添加)；B組：激素+鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+嗎替麥考酚酯三聯(lián)治療者(激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療3個(gè)月以上無效，改為激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療3個(gè)月以上仍無效，最后三者聯(lián)用)；C組：因類固醇性糖尿病或青光眼停用激素，僅鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+嗎替麥考酚酯治療；D組：激素+鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+美羅華。

1.6 治療方案及減藥原則 聯(lián)合用藥時(shí)各藥物劑量及減藥原則見表1。

表1 激素耐藥型原發(fā)性腎病綜合征患兒聯(lián)合用藥時(shí)各藥物劑量及減藥原則

1.7 觀察指標(biāo) ①尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間：以患兒加用第2種免疫抑制劑開始算起，至尿蛋白轉(zhuǎn)陰所需時(shí)間。②平均尿蛋白陰性時(shí)間百分比：隨訪期間每例患兒尿蛋白維持陰性的時(shí)間與隨訪總時(shí)間比值。③平均復(fù)發(fā)次數(shù)：隨訪期間轉(zhuǎn)陰患兒復(fù)發(fā)總次數(shù)與轉(zhuǎn)陰人數(shù)比例。④平均感染次數(shù)：即每組所有觀察對象感染次數(shù)與總觀察人數(shù)的比例。感染包括皮膚軟組織、呼吸道、消化道和泌尿道感染，診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、體格檢查和血、尿、便等常規(guī)檢測。⑤藥物相關(guān)不良反應(yīng)：主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、皮疹等。

1.8 隨訪 以患兒加用第2種免疫抑制劑(不包括激素)的時(shí)間點(diǎn)作為隨訪起始時(shí)間，隨訪期間定期監(jiān)測腎病綜合征不同時(shí)期(未緩解和緩解后)患兒24 h尿蛋白定量、尿蛋白陰性時(shí)間百分比、平均復(fù)發(fā)次數(shù)等，以及他克莫司或環(huán)孢素A血藥濃度，血常規(guī)、肝腎功能、血糖、尿α1微球蛋白和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG酶)等。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，不同組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。陰轉(zhuǎn)率以百分比表示，采用列聯(lián)表卡方檢驗(yàn)。尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、尿蛋白陰性時(shí)間百分比、平均復(fù)發(fā)次數(shù)僅統(tǒng)計(jì)每組尿蛋白能轉(zhuǎn)陰的患兒。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒共56例，其中基因突變分析結(jié)果陽性提示遺傳性腎病綜合征12例、腎臟病理為IgA腎病3例、隨訪期內(nèi)出現(xiàn)不可逆性或進(jìn)展性腎功能異常1例、失訪1例，39例激素耐藥型腎病綜合征患兒進(jìn)入本文分析。A組16例，B組8例，C組3例(1例糖尿病、2例青光眼)，D組12例。4組患兒性別、發(fā)病年齡、病程、腎臟病理，以及病初血清白蛋白、血清膽固醇和24 h尿蛋白定量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.2 療效比較 表2顯示，A、B、C、D組尿蛋白轉(zhuǎn)陰率分別為75.0%(12/16)、75.0%(6/8)、100%(3/3)和75.0%(9/12)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.159)；A、D組尿蛋白平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯低于B、C組，且A、D組尿蛋白陰性時(shí)間百分比明顯高于B、C組(P<0.05)。A、D組間尿蛋白平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間和尿蛋白陰性時(shí)間百分比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4組間未復(fù)發(fā)人數(shù)、停藥人數(shù)和平均復(fù)發(fā)次數(shù)因樣本量小未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2.3 隨訪 與病初比較，隨訪末次患兒平均WBC、Hb、PLT、肝腎功能、空腹血糖、尿微量白蛋白和α1微球蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。平均感染次數(shù)4組因樣本量小未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(表2)。

表2 4組激素耐藥型腎病綜合征患兒一般資料和隨訪療效

表3 39例患兒病初及隨訪末相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 安全性及藥物相關(guān)不良反應(yīng) 4各組患兒用藥期間未記錄到與藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、皮疹等。亦無患兒停用免疫抑制劑。

3 討論

兒童原發(fā)性腎病綜合征大多對激素治療敏感，僅10%～20%為激素耐藥型。對于激素耐藥型的原發(fā)性腎病綜合征，治療措施較有限，多在激素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺和美羅華[7～11]。但對于免疫抑制劑的選擇先后順序或者如何聯(lián)合應(yīng)用，目前尚缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

對于初始激素耐藥型的兒童腎病綜合征，在添加其他免疫抑制劑之前，必須要除外遺傳因素。本研究中初始納入的56例患兒，單次二代測序技術(shù)基因檢測陽性12例(21.4%)，與文獻(xiàn)結(jié)果相似[12,13]。需要警惕的是，由于檢測技術(shù)本身的局限性，單次基因檢測陰性并不能完全除外遺傳因素的可能性，需結(jié)合臨床藥物治療效果及腎功能進(jìn)展綜合判斷，如果多種藥物聯(lián)用尿蛋白水平仍不能陰轉(zhuǎn)或較早出現(xiàn)腎功能衰竭者仍提示遺傳性腎病綜合征可能。本研究納入分析的39例患兒，經(jīng)多藥聯(lián)合治療，仍有9例尿蛋白始終未轉(zhuǎn)陰，對于這9例患兒，遺傳因素仍不能完全除外。除非是特殊病理類型如彌漫性系膜硬化等，腎臟病理對遺傳性腎病綜合征鑒別價(jià)值有限，但可以除外其他原發(fā)性腎臟疾病特別是IgA腎病。

對于除外遺傳因素可能的初始激素耐藥型腎病綜合征患兒，建議激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。有學(xué)者認(rèn)為，既然已經(jīng)激素耐藥，說明激素?zé)o效，單用免疫抑制劑即可，不必聯(lián)合激素。國內(nèi)外相關(guān)指南雖然均沒有明確提出這一觀點(diǎn)，但還是建議激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療原則[5,14,15]。其理由如下。從理論上來看，綜合兩類藥物不同作用靶點(diǎn)聯(lián)合治療可能提高療效。在臨床實(shí)踐中，①部分患兒在足量激素4周時(shí)雖尿蛋白未完全陰轉(zhuǎn)被判定為激素耐藥型腎病綜合征，但尿蛋白定量已有不同程度的降低，尿蛋白定性降至+～++，呈現(xiàn)出部分激素治療反應(yīng)；②還可見到有些病初激素耐藥的腎病綜合征患兒，經(jīng)激素、免疫抑制劑治療完全緩解并停藥者，再次復(fù)發(fā)后單用激素治療有效，也說明激素的有效性。本研究中因類固醇糖尿病或青光眼停用激素、僅用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和嗎替麥考酚酯的3例患兒(C組)，尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯長于A組、尿蛋白陰性時(shí)間百分比明顯低于A組，說明激素在激素耐藥型腎病綜合征治療中的必要性。此外，根據(jù)目前國內(nèi)外指南定義[5,14,15]，激素耐藥型腎病綜合征只根據(jù)用藥時(shí)間判定，未考慮相關(guān)可能影響激素療效的多種因素，如機(jī)體免疫功能紊亂、隱性感染、高凝狀態(tài)等。因此，腎病綜合征患兒病初臨床表現(xiàn)為激素耐藥者，不能除外假性耐藥可能，不代表激素完全無效，所以仍應(yīng)堅(jiān)持激素聯(lián)合免疫抑制劑的原則，但建議此時(shí)激素的劑量應(yīng)遞減至0.5～1 mg·kg-1·qd或qod頓服以減少相關(guān)不良反應(yīng)。

對于兒童激素耐藥型腎病綜合征，激素聯(lián)合免疫抑制劑的添加原則，目前臨床仍無統(tǒng)一意見。目前可供選擇的常見免疫抑制劑有鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素A、他克莫司)、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺和美羅華，其中環(huán)孢素A、他克莫司為二線藥物(激素為一線藥物)，嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺為三線藥物，美羅華為四線藥物[5,15]。需要注意的是，環(huán)孢素A和他克莫司為同一類藥，二者不能聯(lián)用，對于年齡小的患兒，優(yōu)先建議環(huán)孢素A，無效或應(yīng)用時(shí)間長替代治療時(shí)可改為他克莫司，也符合免疫作用由弱到強(qiáng)的原則。嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺二者作用相仿，不建議聯(lián)用。本研究中B組8例患兒，在激素耐藥后，添加二線藥物無效后再換用1種三線藥物，仍無效后才考慮聯(lián)用3種藥物，雖然最終療效與A組無明顯差別，但尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯長于A組、尿蛋白陰性時(shí)間百分比明顯低于A組，增加了治療時(shí)間和相關(guān)藥物不良反應(yīng)可能。對于兒童激素耐藥型腎病綜合征，如果一、二線藥物均無效，建議在前治療方案的基礎(chǔ)上加用三線藥物，而不是換用其他二線或三線藥物[16]。目前，激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和嗎替麥考酚酯被認(rèn)為是“黃金組合”，在多種兒童和成人原發(fā)性和繼發(fā)性腎病綜合征中均顯示了較好的效果[17～27]。對于四線藥物美羅華，因其價(jià)格昂貴、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)尚未完全明確，目前主要用于激素敏感頻復(fù)發(fā)或激素依賴型腎病綜合征[28]。本研究結(jié)果顯示，A、D兩組治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在除外遺傳因素的初始激素耐藥型腎病綜合征患兒，激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及美羅化也有和“黃金組合”相似的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素A或他克莫司)和嗎替麥考酚酯，對于一些除外遺傳因素的初治即激素耐藥的原發(fā)性腎病綜合征(病理為MCD或FSGS)患兒，可能獲得較好的治療效果且未見明顯不良反應(yīng)，可能機(jī)制在于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和嗎替麥考酚酯在作用機(jī)制方面有互補(bǔ)作用。由于本研究樣本量小，需大樣本研究評估該組合的治療效果及安全性。當(dāng)然，對于原發(fā)性腎病綜合征的治療，臨床仍然應(yīng)該遵循激素首選、激素耐藥者除外遺傳因素后聯(lián)合1種再至2種免疫抑制劑的原則，避免免疫抑制劑的濫用[29]。