阿托伐他汀聯(lián)合依達(dá)拉奉對急性腦梗死患者血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平及神經(jīng)功能的影響

李國平，劉 聰，程青格

(濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安陽 455000)

隨著人們飲食習(xí)性及生活習(xí)慣的不斷改變，腦血管疾病的發(fā)生率也隨之升高[1]。急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是臨床較為常見且多發(fā)的一種腦血管疾病。氧化應(yīng)激及血脂水平異常是誘發(fā)腦梗死的一個主要風(fēng)險因素。腦梗死發(fā)生后，大量自由基出現(xiàn)，并進(jìn)一步損傷患者的大腦神經(jīng)。目前，清除自由基對ACI治療的有效性及重要性已經(jīng)普遍得到認(rèn)同。依達(dá)拉奉通過抑制脂質(zhì)過氧化，清除自由基，抑制脂質(zhì)氧化反應(yīng)[2]。阿托伐他汀是臨床中常用的一種調(diào)脂類藥物，可以抑制炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體的血流動力學(xué)，降低心腦血管事件的風(fēng)險及發(fā)生率。超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)及基質(zhì)金屬蛋白酶-8(matrix metalloproteinase-8，MMP-8)是炎癥標(biāo)志物[3]。hs-CRP可以反映炎癥情況；IL-17可在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮多種效能；MMP-8在斑塊形成及破裂過程中發(fā)揮主要作用。本研究旨在探討阿托伐他汀聯(lián)合依達(dá)拉奉對ACI患者血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平及神經(jīng)功能的影響，分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2019年12月本院收治的90例ACI患者，依據(jù)治療方式不同分成對照組和研究組，每組45例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4]。② 年齡在45～80歲者。③ 既往有發(fā)病史但是沒有遺留神經(jīng)功能方面的缺陷，或者為初次發(fā)病者。④ 患者均知情，且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并嚴(yán)重的臟器功能障礙或不全者。② 合并腫瘤者。③ 合并其他腦血管疾病者。④ 合并精神異常者。⑤ 妊娠或哺乳期者。

對照組：男性21例，女性24例；年齡45～80歲，平均年齡(61.9±2.1)歲；發(fā)病至就醫(yī)時間0.5～4.5 h，發(fā)病至就醫(yī)平均時間(2.7±0.6) h；研究組：男性22例，女性23例；年齡45～80歲，平均年齡(61.6±2.0)歲；發(fā)病至就醫(yī)時間0.5～4.5 h，發(fā)病至就醫(yī)平均時間(2.8±0.5) h。兩組患者的一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

兩組均接受常規(guī)干預(yù)治療，包括合并原發(fā)疾病的對癥干預(yù)、處理并發(fā)癥、降糖、降顱內(nèi)壓、抑制血小板聚集等。

對照組：給予依達(dá)拉奉注射液(吉林省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080592，規(guī)格20 ml∶30 mg)。用量用法：取30 mg依達(dá)拉奉注射液，將其加入到250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，充分混勻之后，靜脈滴注，qd。連續(xù)治療14天。

研究組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿托伐他汀鈣片(浙江樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133127，10 mg*10片)。依達(dá)拉奉的用量用法與對照組一致。阿托伐他汀用量用法：20 mg/次，口服，qd。連續(xù)治療14天。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1神經(jīng)功能損傷量化評分

觀察比較兩組治療前和治療后7天、14天的神經(jīng)功能損傷量化評分(NIH stroke scale，NIHSS)水平。評分范圍為0～42分，評分越低提示患者的神經(jīng)功能康復(fù)情況越好，反之提示受損越嚴(yán)重[5]。

1.3.2臨床療效

依據(jù)患者治療前和治療后的NIHSS評分變化情況評估臨床療效。痊愈：較治療前NIHSS評分降低超過90%，相關(guān)腦梗死臨床癥狀消失。顯效：較治療前NIHSS評分降低不足(包括)90%，超過46%，相關(guān)腦梗死臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。有效：較治療前NIHSS評分降低不足(包括)45%，超過18%，相關(guān)腦梗死臨床癥狀好轉(zhuǎn)。無效：較治療前NIHSS評分降低不足(包括)18%，相關(guān)腦梗死臨床癥狀未好轉(zhuǎn)[6]。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總病例數(shù)。

1.3.3血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平

治療前及治療后分別抽取兩組患者肘部靜脈血液樣本約3 ml，分離得上層血清；采用散射免疫比濁法測定hs-CRP、IL-17、MMP-8水平[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評分

研究組治療后不同時間點(diǎn)的NIHSS評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組NIHSS評分比較分

2.2 臨床療效

研究組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較n=45，n(%)

2.3 血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平

研究組治療后血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平比較

3 討論

近年研究指出，血管再灌注會加速腦組織形成自由基，進(jìn)一步損傷腦組織。自由基的反應(yīng)十分活潑，一旦形成，就會通過中間代謝產(chǎn)物進(jìn)行持續(xù)擴(kuò)展并生成全新自由基，最終成為一種連鎖反應(yīng)[8]。自由基會與核酸、蛋白質(zhì)、膜磷脂等在內(nèi)的細(xì)胞成分相互反應(yīng)，損傷神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致功能代謝發(fā)生障礙[9]。依達(dá)拉奉是臨床常用的一種羥自由基清除劑，具有較小的相對分子質(zhì)量，且親脂性較強(qiáng)，對機(jī)體血腦屏障的通透性高達(dá)60%，還可以抑制不同環(huán)境中自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧及相關(guān)級聯(lián)損傷[10]。此外，依達(dá)拉奉還能延遲神經(jīng)細(xì)胞死亡，抑制神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的過氧化，從而緩解腦缺血和因腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞受損及腦水腫，最終達(dá)到改善腦功能、保護(hù)腦細(xì)胞的目的。

研究指出[11]，腦血管疾病的發(fā)生受到多種風(fēng)險因素影響。當(dāng)個體存在多個或者某個風(fēng)險因素時，ACI的發(fā)生風(fēng)險增加。誘發(fā)ACI的風(fēng)險因素包括可干預(yù)性風(fēng)險因素(如炎癥、血液狀態(tài)、飲酒、不健康的生活習(xí)慣、吸煙、肥胖、糖尿病、高血壓等)和不可干預(yù)性風(fēng)險因素(如遺傳、種族、出生低體重、性別及年齡等)。可干預(yù)性風(fēng)險因素通過不同的機(jī)制及方式對ACI的發(fā)生及發(fā)展過程產(chǎn)生影響。為了有效防控ACI，臨床中應(yīng)重點(diǎn)對患者的可干預(yù)性風(fēng)險因素進(jìn)行管理、控制。他汀類藥物是3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，如羅蘇伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀及阿托伐他汀等，是臨床目前最常用的調(diào)脂類藥物。他汀類調(diào)脂藥物是治療動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的重要藥物[12]。本研究結(jié)果提示，研究組總有效率高于對照組(P<0.05)；研究組治療后不同時間點(diǎn)的NIHSS評分均低于對照組(P<0.05)。結(jié)果提示，依達(dá)拉奉聯(lián)合阿托伐他汀可提高ACI的臨床療效。他汀類藥物主要是通過抑制肝臟膽固醇生物合成，降低血膽固醇水平，從而降低冠心病死亡率及腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險。研究證實(shí)[13]，將低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein chesterol，LDL-C)水平降低25%，且持續(xù)5年時間，能使心血管病死亡率降低約30%。既往研究指出[14]，膽固醇水平升高是導(dǎo)致AS發(fā)生的最主要病因。他汀類藥物不僅能調(diào)節(jié)血脂水平，還具有抗氧化、抗炎、抑制細(xì)胞增殖、抗癌、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮等作用。除此之外，還有研究指出[15]，他汀類藥物可以在一定程度上抑制ACI的整個發(fā)生及發(fā)展過程，能使斑塊穩(wěn)定，降低急性心腦血管事件的風(fēng)險及發(fā)生率。

研究指出[16]，在ACI的炎癥損傷過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、白介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)都參與其中并發(fā)揮重要作用。CRP主要存在于AS斑塊中，主要作用是調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的聚集。與此同時，CRP作為一種補(bǔ)體激動劑，可以在AS早期病變中與膜攻擊復(fù)合物共同存在，促進(jìn)斑塊中巨噬細(xì)胞攝取內(nèi)源性LDL-C，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的形成，導(dǎo)致機(jī)體合成并釋放相關(guān)細(xì)胞因子，引發(fā)相關(guān)炎癥細(xì)胞的聚集，誘導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)。因此，CRP是與AS的發(fā)生及進(jìn)展存在直接關(guān)系的促炎因子之一。hs-CRP是臨床檢測低水平炎癥反應(yīng)的一種靈敏指標(biāo)，AS嚴(yán)重程度直接決定了其水平高低，可以將其當(dāng)作預(yù)測風(fēng)險事件的一個有效參考因子。本研究中，治療后兩組血清hs-CRP水平均降低，且研究組hs-CRP水平低于對照組，提示阿托伐他汀聯(lián)合依達(dá)拉奉較單用依達(dá)拉奉更有助于降低血清hs-CRP水平，抑制AS的發(fā)生及進(jìn)展。

IL-17是臨床中新發(fā)現(xiàn)的白介素成員之一，具有微調(diào)炎癥反應(yīng)及前炎癥因子的作用。IL-17通過對相關(guān)細(xì)胞的刺激作用，誘導(dǎo)多種炎癥因子生成，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)進(jìn)一步放大，進(jìn)而加重神經(jīng)元損傷。研究指出[17]，血清IL-17水平和大腦皮質(zhì)中的IL-17受體水平表達(dá)升高之后，腦損傷程度加重。有效降低患者血液IL-17、hs-CRP水平，對緩解炎癥反應(yīng)具有重要意義。本研究結(jié)果提示，治療后兩組的血清IL-17水平均降低，且研究組IL-17水平低于對照組(P<0.05)。說明阿托伐他汀聯(lián)合依達(dá)拉奉不僅可以發(fā)揮調(diào)脂效果，還可以有效降低炎癥因子水平。

ACI的發(fā)生與AS易損斑塊之間存在一定聯(lián)系，如何通過藥物穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)斑塊，是目前治療ACI的一個關(guān)注熱點(diǎn)。血管壁的主要成分為細(xì)胞外基質(zhì)(extracelluar matrix，ECM)，ECM過度降解導(dǎo)致斑塊破裂，最終發(fā)生缺血性急性腦血管不良事件。MMP是降解ECM的主要蛋白水解酶，與易損斑塊之間的關(guān)系也日益受到臨床關(guān)注。MMP-8是MMPs家族中的一個重要成員，主要由活化的細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌產(chǎn)生；一旦激活，會降解多種ECM成分，同時還能把其他MMPs從酶原形式變?yōu)榛钚孕问?，讓斑塊的纖維帽逐漸變薄，使易損斑塊破裂，繼而發(fā)生相關(guān)缺血性事件。MMP-8可促進(jìn)ECM和腦基底膜降解，破壞血腦屏障，損傷神經(jīng)。本研究結(jié)果提示，治療后兩組血清MMP-8水平均降低，且研究組MMP-8水平低于對照組。說明阿托伐他汀聯(lián)合依達(dá)拉奉可降低MMPs活性，使易損斑塊更加穩(wěn)定。

隨著對腦梗死研究的不斷深入，逐漸明確了炎癥反應(yīng)會進(jìn)一步加重腦組織損傷。當(dāng)腦梗死發(fā)生之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)會出現(xiàn)缺血性病變，產(chǎn)生進(jìn)一步加重腦組織損傷的炎癥因子，如hs-CRP、IL-17、MMP-8，使CNS炎癥進(jìn)一步加劇，導(dǎo)致患者腦部神經(jīng)元細(xì)胞受損甚至凋亡，從而影響患者的神經(jīng)功能。本研究中，治療后研究組NIHSS評分及血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平均低于對照組，說明阿托伐他汀聯(lián)合依達(dá)拉奉可有效抑制hs-CRP、IL-17、MMP-8生成，避免神經(jīng)損傷，改善患者神經(jīng)功能。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI，可降低患者血清hs-CRP、IL-17、MMP-8水平，改善患者神經(jīng)功能，提高臨床療效。