中藥注射劑臨床應(yīng)用ADR 分析

張 麗，王瑞杰 王吉全△，胡增軍，謝曉峰，楊曉燕，魏燕萍，牛建雄

（1.白銀市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，甘肅 白銀 730900；2.靖遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院，甘肅 靖遠(yuǎn) 730600）

中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶液的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑[1]。與傳統(tǒng)的中藥用法相比，中藥注射劑具有以下幾個優(yōu)點(diǎn)[2]：（1）藥效迅速、作用可靠；（2）劑量準(zhǔn)確、療效高；（3）避免部分口服給藥的局限性；（4）發(fā)揮定向或定位作用。隨著疾病譜的變化，中藥注射劑在治療急癥、重癥方面療效卓越，在心腦血管疾病中具有較好的臨床療效，在防治惡性腫瘤中具有很大的優(yōu)勢。作為一種創(chuàng)新的中藥制劑，中藥注射劑品種逐年增多，應(yīng)用范圍越來越廣，使用人數(shù)也大幅度增加，這就導(dǎo)致中藥注射劑在臨床的濫用問題也日益增多，其安全性問題也受到各方面的重視。2018年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，涉及懷疑及嚴(yán)重藥品中藥占23.3%，靜脈注射給藥占48.7%，其他注射給藥占0.6%，口服給藥占43.6%，其他給藥途徑占7.1%，例次數(shù)排名靠前的類別分別是活血化瘀類、清熱解毒類、涼開類、益氣養(yǎng)陰類[3]。本文通過搜集醫(yī)院中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)表，總結(jié)分析中藥注射劑發(fā)生ADR 的主要原因，普及中藥注射劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，為臨床合理應(yīng)用中藥注射劑提供參考。

1 臨床資料

收集2019 年10 月—2020 年6 月靖遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院收治的住院患者中使用中藥注射劑的患者。共使用18 種中藥注射劑，所用中藥注射劑類別主要有：（1）活血化瘀類：血栓通（凍干）、丹參、丹紅、紅花、丹參多酚酸鹽、疏血通、舒血寧注射液；（2）清熱解毒類：喜炎平、痰熱清、雙黃連、蓮必治、熱毒寧、柴胡注射液；（3）補(bǔ)益類：參附、生脈、刺五加、黃芪注射液；（4）其他類：血必凈。

2 方法

2.1 納入與排除方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）本院所有使用所涉及的18 種中藥注射劑治療的住院患者；（2）臨床病例資料完整；（3）所選患者均配合調(diào)查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能障礙者；（2）患有精神類疾病無法正常溝通者。

2.2 調(diào)查方法

采用“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)”提供的《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》對患者進(jìn)行調(diào)查，具體內(nèi)容包括患者的一般情況（姓名、性別、住院時(shí)間、治療藥物名稱、過敏史等）、用藥情況（是否首次用藥、使用時(shí)間、頻次、劑量等）、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況、合理用藥情況等。問卷由經(jīng)過培訓(xùn)的調(diào)查人員采用當(dāng)面咨詢、翻閱病例和電話咨詢相結(jié)合的方式，由調(diào)查人員按照要求填寫表格。

2.3 不良反應(yīng)結(jié)果判斷方法

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》、藥品說明書結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，將不良反應(yīng)事件與藥物因果關(guān)系進(jìn)行評級，分為：可能、很可能、肯定相關(guān)、可能相關(guān)、待評價(jià)、無法評價(jià)6 級，其中“肯定”“很可能”和“可能”判定為發(fā)生不良反應(yīng)。中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率表示方法采用國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）推薦方法：十分常見（≥10%）、常見（1%～10%，含1%）、偶見（0.1%～1%，含0.1%）、罕見（0.01%～0.1%，含0.01%）、十分罕見（<0.01%）。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究中的數(shù)據(jù)均使用SPSS 22.0 進(jìn)行分析，其中符合正態(tài)分布的進(jìn)行χ2分析，并使用多因素logistic回歸分析危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)÷總的使用中藥注射劑例數(shù)×100%，不良反應(yīng)占比=發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)÷某種中藥注射劑使用例數(shù)×100%。

3 結(jié)果

3.1 中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生情況

整理總結(jié)靖遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院2019 年10 月—2020 年6 月的不良反應(yīng)報(bào)告，總共178 例，其中中藥有28 例，中藥注射劑有26 例，中藥不良反應(yīng)發(fā)生占比為15.73%，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率為14.61%，中藥注射劑在中藥不良反應(yīng)發(fā)生的占比為92.86%。

3.2 不同中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生情況

收集靖遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院2019 年10 月—2020 年6 月收治的住院患者14 271 例，其中選擇使用中藥注射劑的患者共13 634 例，中藥注射劑的使用率為95.54%，發(fā)生不良反應(yīng)的有26 例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為0.19%。其中，有9 種中藥注射劑發(fā)生了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率排在前三的分別是刺五加注射液（2.99%），熱毒寧注射液（2.5%），血必凈注射液（2.38%）。不良反應(yīng)發(fā)生占比排在前三的分別是注射用血塞通（凍干）（23.08%），注射用丹參多酚酸鹽（19.23%），丹參注射液（15.38%），詳見表1。

表1 中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生情況統(tǒng)計(jì)表

3.3 單因素分析

對發(fā)生不良反應(yīng)的病例與未發(fā)生不良反應(yīng)的病例，在性別、年齡、是否有藥物過敏史、是否合理用藥、是否首次使用中藥注射劑等方面的差異，進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，患者的性別對不良反應(yīng)的發(fā)生沒有顯著影響（P>0.05），患者的年齡、文化程度、是否辨證用藥、是否首次用藥、藥物過敏史等差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

表2 中藥注射劑不良反應(yīng)的單因素分析

續(xù)表2

4 討論

中藥注射劑是我國中藥傳統(tǒng)工藝與現(xiàn)代科技結(jié)合而成的獨(dú)特制劑。目前，品種已有上千種，應(yīng)用范圍廣泛。由于中藥注射劑多由數(shù)種藥材組成，原料受采摘時(shí)間、氣候等外圍條件影響較大，造成產(chǎn)品均一性較差。且存在多糖、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等大分子物質(zhì)，極易在體內(nèi)被識別為抗原，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

本次研究對靖遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院就診的住院患者進(jìn)行回顧性分析，探析藥物種類、患者自身狀況和用藥情況對藥物不良反應(yīng)的影響。在入選的患者中，總不良反應(yīng)發(fā)生率為0.19%，屬于“偶見”不良反應(yīng)。在對使用較廣泛的18 種中藥注射劑進(jìn)行分類研究顯示，造成不良反應(yīng)發(fā)生率較高的注射劑種類有：刺五加、熱毒寧、血必凈、雙黃連等?？梢?，中藥注射劑不良反應(yīng)主要發(fā)生在清熱解毒、補(bǔ)益和活血化瘀類，這與之前的報(bào)道也大致相符，究其原因主要是因這幾個種類的中藥注射劑在臨床廣泛應(yīng)用。

根據(jù)本次單因素分析，患者的年齡、文化程度、是否辨證用藥、是否首次用藥、藥物過敏史等均明顯影響了不良反應(yīng)的發(fā)生。本次收集的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)主要反映在老年人，占65.38%，原因主要是老年人常伴隨其他疾病，接受多種藥物治療，易發(fā)生藥物之間的互相干擾。此外，高齡患者對藥物的代謝能力減弱，肝腎功能減退，使藥物的活性產(chǎn)物堆積誘發(fā)不良反應(yīng)，而且，老年人的免疫功能減退，自身抵抗力弱也是造成這一結(jié)果的原因之一。本次研究，大專及以下患者發(fā)生不良反應(yīng)占80.77%，由于這部分患者的文化素質(zhì)較低，不易接受臨床藥師及醫(yī)師囑托，用藥依從性不好，在用藥期間隨意調(diào)整滴速，甚至有些患者隱瞞病情，這些都是引發(fā)不良反應(yīng)的原因之一。有藥物過敏史的患者在使用中藥注射劑時(shí)更易出現(xiàn)不良反應(yīng)，本次研究發(fā)生不良反應(yīng)的患者有藥物過敏史的占80.77%，這也與多數(shù)專家的研究結(jié)果一致。因此，醫(yī)生在用藥前應(yīng)該詳細(xì)詢問患者是否有食物或者藥物的過敏，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。針對不適宜用藥情況做以下總結(jié)：（1）適應(yīng)證不適宜，主要是未進(jìn)行中醫(yī)辨證施治；（2）用法用量不適宜，主要表現(xiàn)在溶媒選擇不當(dāng)、超劑量用藥等；（3）聯(lián)合用藥不適宜，主要是中藥注射劑聯(lián)用功效相似的西藥。

4.1 適應(yīng)證不適宜

辨證施治是中醫(yī)治病的精髓所在，中藥注射劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行臨床應(yīng)用的，應(yīng)堅(jiān)持辨證施治，而不僅僅是“辨病用藥”。本研究所收集的不良反應(yīng)報(bào)告中，未進(jìn)行中醫(yī)辨證的占到92.31%，這就導(dǎo)致藥不對癥，不僅不能治療疾病，還有可能延誤病情。如所收集報(bào)告中丹參注射液用于“肺部感染”的治療，查閱其說明書及其他相關(guān)資料顯示，丹參注射液具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心功效，主要用于冠心病胸悶、心絞痛的治療，無資料顯示可用于“上呼吸道感染”的治療。不同類型血瘀證所用活血化瘀藥物也不完全相同，如體質(zhì)虛弱者益氣養(yǎng)血；寒凝血瘀者溫陽活血；氣滯血瘀者行氣通脈，此外還應(yīng)綜合考慮寒熱、虛實(shí)以及緩急等臨床特征，針對不同患者具體情況給予個體化治療[4]。臨床中應(yīng)用中藥注射劑若未辯證，無形中增加了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，治療中藥不對癥起不到相應(yīng)的治療作用，延誤患者病情，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也造成不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)。

4.2 用法用量不適宜

中藥注射劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則中指出：中、西藥注射劑應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合使用，如確需聯(lián)合用藥時(shí)，盡可能選擇不同的給藥途徑（如穴位注射、靜脈注射）。必須同一途徑用藥時(shí)，應(yīng)將中、西藥分開使用，謹(jǐn)慎考慮兩種注射劑的使用間隔時(shí)間，嚴(yán)禁混合配伍，即中西藥注射劑之間要“沖管”，且沖管時(shí)間不少于30 min。本研究所抽病例中藥注射劑與其他注射劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，沒有開具“沖管”醫(yī)囑，病程中也沒有注明需要“沖管”的記錄。中藥注射劑的成分比較復(fù)雜，缺乏良好穩(wěn)定性，稀釋后會有不溶性微粒出現(xiàn)，這類微粒大量進(jìn)入機(jī)體會出現(xiàn)明顯不適感，引起變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重情況下會直接導(dǎo)致死亡。如若在治療后不進(jìn)行沖管操作，直接應(yīng)用其他注射劑，殘留在輸液管里的中藥成分與西藥制劑發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)入機(jī)體危害健康。

4.3 聯(lián)合用藥不適宜

中藥注射劑屬于中成藥，臨床指導(dǎo)原則中對不同中成藥的使用方法以及使用劑量都有明確說明規(guī)定。對于說明書中確定了使用劑量的中藥注射劑，則在臨床治療具體應(yīng)用期間不可高出規(guī)定的劑量。因中藥注射劑是靜脈給藥，藥物沒有吸收過程直接進(jìn)入血液循環(huán)，若用量超出說明書規(guī)定，則有可能引發(fā)不良反應(yīng)。在臨床應(yīng)用中，由于部分醫(yī)生對中藥制劑缺乏全面系統(tǒng)的了解，認(rèn)為中藥不會有副作用出現(xiàn)，所以在使用劑量上沒有重視，隨意擴(kuò)大劑量，因而出現(xiàn)超劑量用藥情況；其次，由于中藥注射劑成分較為復(fù)雜，所以對溶媒的要求較高，一般用藥時(shí)盡量選擇說明書推薦的溶媒，更換溶媒時(shí)要有充足的證據(jù)。溶媒量也不宜隨便增減，增加溶媒量使得藥物濃度稀釋，起不到治療作用，減少溶媒量使藥物濃度增加，增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，臨床常用的中藥注射劑是活血化瘀類、清熱解毒類以及補(bǔ)益類，不合理用藥也大多出現(xiàn)在這幾類藥中，中藥注射劑未辨證使用也在臨床中屢見不鮮，究其原因主要表現(xiàn)在以下方面：（1）醫(yī)師對疾病認(rèn)識不足，尤其是西醫(yī)師，他們?nèi)鄙僦嗅t(yī)藥傳統(tǒng)知識的培訓(xùn)，對病癥判斷不夠準(zhǔn)確，且多數(shù)醫(yī)師直接不辯證，這就導(dǎo)致臨床濫用中藥注射劑；（2）藥品說明書內(nèi)容欠缺，中藥制劑說明書中大多內(nèi)容缺失，如不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)、藥動學(xué)等，在說明書中沒有具體內(nèi)容，都以“尚不明確”概括，這就導(dǎo)致在應(yīng)用過程中無法預(yù)測此藥的利弊，可能會發(fā)生的不良反應(yīng)等；（3）說明書中適應(yīng)證將藥品的功效放大，如將中藥的清熱解毒作用與西藥的抗菌、抗病毒作用等同，這就無意間放大該藥的適應(yīng)證，清熱解毒對于虛寒證的發(fā)熱是無效的，相似的還有活血化瘀類的中藥注射劑，不區(qū)分血瘀證的類型，統(tǒng)統(tǒng)使用一種活血化瘀藥，嚴(yán)格該藥適應(yīng)癥的范疇；（4）在用法用量上，說明書只是針對大多數(shù)人群，沒有特殊人群的使用說明，比如老年患者或兒童，他們機(jī)體的代謝與成人不同，同樣給予常規(guī)劑量易引起不良反應(yīng)。

合理用藥是杜絕不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵之一?；颊叩哪挲g、文化程度、是否辨證用藥、是否首次用藥、藥物過敏史等是造成不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。在臨床使用中，應(yīng)規(guī)范用藥，加強(qiáng)用藥管理，加強(qiáng)對臨床醫(yī)師、臨床藥師、護(hù)理工作者合理用藥的培訓(xùn)，進(jìn)一步解讀說明書內(nèi)容及相關(guān)注意事項(xiàng)，從用藥的各個環(huán)節(jié)提高臨床用藥規(guī)范性。對于說明書中未作出明確規(guī)定的如藥液放置時(shí)間、聯(lián)合用藥等方面應(yīng)加強(qiáng)研究，盡快提供可參考的依據(jù)。為保證合理用藥，必須加強(qiáng)中藥注射劑使用中的重視，嚴(yán)格核對醫(yī)囑，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測，定期做好醫(yī)囑點(diǎn)評工作，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)醫(yī)院中藥注射劑用藥問題，及時(shí)處理，最大程度保證中藥注射劑使用合理性，盡可能減少中藥注射劑發(fā)生的不良反應(yīng)。