高尿酸水平影響膀胱尿路上皮癌患者的危險性

陳杰翔 安宏元 李利

(1西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，四川 瀘州 646000；2瀘州市人民醫(yī)院乳腺外科；3西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院護理部)

目前關(guān)于膀胱癌的診斷方法多種多樣，其中常用的包括影像學(xué)方面檢查〔B超檢查、CT檢查、膀胱造影檢查、磁共振成像(MRI)檢查等〕；尿液脫落細胞學(xué)檢查；腫瘤標(biāo)志物檢查(例如膀胱腫瘤抗原、核基質(zhì)蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原125、β-葡糖糖醛酸甙酶等)；膀胱鏡檢查。目前仍以膀胱鏡檢查作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過回顧性分析研究膀胱尿路上皮癌患者術(shù)前尿酸水平的變化情況，旨在評估尿酸與膀胱尿路上皮癌發(fā)生、發(fā)展等臨床資料的相關(guān)性，探討尿酸評價膀胱尿路上皮癌發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后判斷等情況的可靠性，明確尿酸影響膀胱尿路上皮癌發(fā)生的作用機制。

1 資料與方法

1.1對象 選取2013年6月至2018年8月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科住院并通過手術(shù)治療的280例患者，男230例，女50例；<65歲143例，≥65歲137例；病理分級：低級別137例，高級別143例。術(shù)后所有患者病理標(biāo)本檢查確診為膀胱尿路上皮癌。隨機選取同時期健康體檢者129例為對照組，男55例，女74例，<65歲為83例，≥65歲46例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象均在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科住院并通過手術(shù)治療者，術(shù)前均未接受過放療、化療、生物治療、免疫治療及其他抗腫瘤治療；②手術(shù)標(biāo)本病理檢查均確診為膀胱尿路上皮癌；③患者臨床資料記錄齊全，均可提供術(shù)前完整的尿酸檢查結(jié)果及病理檢查資料；④患者術(shù)前檢查均無嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、感染性疾病及腎功能不全性疾病。

1.2數(shù)據(jù)收集 研究對象均在入院次日清晨，在空腹?fàn)顟B(tài)下(禁食>8 h、禁飲>4 h)抽取5 ml肘靜脈血，置入真空抗凝試管，送臨床醫(yī)學(xué)檢驗中心測量尿酸指標(biāo)，尿酸指標(biāo)由美國西門子拜爾全自動生化分析儀ADVIA 2400檢測獲得。術(shù)中所取的病理組織標(biāo)本送病理學(xué)教研室檢測，確診病理類型均為膀胱尿路上皮癌。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗、χ2檢驗；繪制受試者工作特征(ROC)曲線以確定尿酸最佳的臨界值；危險因素評價采用Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組尿酸水平比較 膀胱癌組男性尿酸水平〔(368.239±86.664 0)μmol/L〕高于對照組男性〔(322.261 8±55.893 5)μmol/L〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，膀胱癌組女性尿酸水平〔(299.184 0±73.190 8)μmol/L〕高于對照組〔(260.390 5±48.945 8)μmol/L〕,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。

2.2尿酸水平對膀胱癌的預(yù)測價值 男性尿酸的曲線下面積(AUC)為0.652，95%可信區(qū)間(CI)為0.583～0.721，選取尿酸的最佳臨界點為367.25 μmol/L時，靈敏度為48.7%，特異性為81.8%。女性尿酸的AUC為0.647，95%CI為0.548～0.747，選取尿酸的最佳臨界點為304.35 μmol/L時，靈敏度為46.0%，特異性為79.7%。見圖1，圖2。

圖1 尿酸水平與男性膀胱尿路上皮癌發(fā)生的ROC曲線

圖2 尿酸水平與女性膀胱尿路上皮癌發(fā)生的ROC曲線

2.3尿酸水平與膀胱尿路上皮癌發(fā)生的相關(guān)性分析 設(shè)計男性血尿酸水平為自變量，膀胱尿路上皮癌的發(fā)生為因變量，Logistic回歸分析結(jié)果表明，高尿酸狀態(tài)會提高膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(OR值=1.008，95%CI：1.003～1.012，P=0.000)；設(shè)計女性血尿酸水平為自變量，膀胱尿路上皮癌的發(fā)生為因變量，結(jié)果表明高尿酸狀態(tài)會提高膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(OR值=1.011，95%CI：1.004～1.018，P=0.001)。

3 討 論

膀胱尿路上皮癌占膀胱癌的90%～95%，是膀胱癌所有病理類型中最常見的一種〔1〕。腫瘤發(fā)生是一個復(fù)雜、多因素、多步驟的病理變化過程，既有內(nèi)在的遺傳影響因素，又有外在的環(huán)境影響因素，是二者相互作用的結(jié)果〔2〕。

高尿酸水平本身是一種尿酸代謝異常性疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的形成、發(fā)展及預(yù)后與高尿酸水平存在某種程度的關(guān)聯(lián)，涉及的機制或可能以下幾點有關(guān)，(1)慢性炎癥反應(yīng)：慢性炎癥的發(fā)生過程在一定程度上是通過尿酸的促炎癥特性來介導(dǎo)，尿酸通過單鈉尿酸鹽結(jié)晶體形式或可溶性因子的方式來發(fā)揮其促炎癥作用。溶解的尿酸進入細胞體內(nèi)，激活Map激酶，進而激活核因子(NF)-κB信號通路，誘導(dǎo)某些炎癥介質(zhì)的表達〔3〕。脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白和瘦素是慢性炎癥反應(yīng)過程中的三種關(guān)鍵成分，與高尿酸水平和癌癥的發(fā)生有緊密聯(lián)系。

①脂聯(lián)素：脂聯(lián)素是一種抗炎蛋白，由脂肪細胞分泌產(chǎn)生，其含量的降低與各種癌癥的發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)〔4〕。研究表明，在小鼠的代謝綜合征動物模型中，尿酸能夠降低血清中的脂聯(lián)素水平〔5〕，表明在尿酸水平和脂聯(lián)素物質(zhì)之間存在某種聯(lián)系。血清中脂聯(lián)素水平升高可以明顯降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險和改善預(yù)后，利用脂聯(lián)素治療措施可以減緩腫瘤細胞的增殖速度和小鼠異種移植動物模型中乳腺癌細胞的進展過程〔6〕。在脂聯(lián)素單倍劑量不足的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，使用小鼠乳房腫瘤病毒來源的多瘤病毒中期T抗原來誘導(dǎo)乳腺癌發(fā)生，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素單倍劑量不足的狀態(tài)能加劇乳腺癌的發(fā)生、侵蝕和發(fā)展〔7〕。目前研究顯示，脂聯(lián)素通過抑制wnt信號、Akt活性及腫瘤抑制基因-LKB1發(fā)揮其在乳腺腫瘤細胞中的作用〔8，9〕。此外，脂聯(lián)素缺乏可促進 PI3K/Akt的磷酸化和信號傳遞的過度活化，從而導(dǎo)致乳腺腫瘤細胞的增殖〔7〕。在檢測相關(guān)的膀胱癌患者血清脂聯(lián)素水平時發(fā)現(xiàn)，膀胱癌組血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常對照組〔9〕。上述研究表明高血尿酸水平通過抑制血清脂聯(lián)素水平，能促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

②C反應(yīng)蛋白：研究表明，血尿酸濃度升高與循環(huán)內(nèi)高水平促炎介質(zhì) C反應(yīng)蛋白相關(guān)〔10〕。C反應(yīng)蛋白的水平與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險和癌癥的死亡率呈正相關(guān)〔11〕；C 反應(yīng)蛋白的水平也與結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌的風(fēng)險呈正相關(guān)；C反應(yīng)蛋白水平的升高同樣能增加肺癌、胃癌及腎細胞癌的發(fā)病風(fēng)險〔12〕。上述研究表明，C反應(yīng)蛋白是影響腫瘤發(fā)病風(fēng)險的一項重要生物學(xué)標(biāo)志，對血清尿酸水平升高所導(dǎo)致的潛在炎癥過程起預(yù)判作用。

③瘦素：瘦素是一種蛋白質(zhì)類激素，與脂聯(lián)素水平呈負相關(guān)〔13〕。研究表明，瘦素在膀胱癌組織中的表達明顯高于正常膀胱組織。瘦素可以通過增加肝臟中尿酸的產(chǎn)生、減少腎臟中尿酸的排泄，從而導(dǎo)致高尿酸血癥〔14〕，上述研究結(jié)果表明，膀胱癌與高尿酸血癥之間以瘦素為介質(zhì)存在一定程度的聯(lián)系。機體內(nèi)瘦素水平升高可使癌癥發(fā)病風(fēng)險增加，且與預(yù)后相關(guān)〔15〕。

(2)腫瘤細胞黃嘌呤氧化還原酶(XOR)：前期研究顯示，在多種類型的腫瘤細胞中均有XOR水平降低或缺乏的現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)〔14〕。研究表明，高尿酸水平通過刺激環(huán)氧化酶(COX)-2的分泌增加，進而導(dǎo)致XOR的水平降低或失活，最終促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

綜上，高尿酸水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后緊密相關(guān)，其機制可能與血尿酸關(guān)聯(lián)的脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白及瘦素等共同構(gòu)成的慢性炎癥環(huán)境及腫瘤細胞中的XOR水平降低或失活有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)尿酸指標(biāo)與膀胱尿路上皮癌的發(fā)生具有顯著相關(guān)性，膀胱尿路上皮癌的發(fā)病與尿酸水平呈正相關(guān)，高尿酸水平(男性尿酸>367.25 μmol/L；女性尿酸>304.35 μmol/L)是增加膀胱尿路上皮癌發(fā)生率的獨立危險因素，會增加膀胱尿路上皮癌的發(fā)病風(fēng)險。因此，動態(tài)監(jiān)測尿酸水平，及時糾正高尿酸水平，對于降低膀胱尿路上皮癌的發(fā)生，提高膀胱尿路上皮癌患者的生存質(zhì)量均有一定幫助。