新輔助化療聯(lián)合動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)治療老年胰腺癌療效

孫啟剛 符策雄 陳勁松 鄭進方

(海南省人民醫(yī)院肝膽外科，海南 海口 570311)

胰腺癌具有極高的惡性程度，病死率高，因胰腺及其周圍器官組織解剖結(jié)構(gòu)較為復雜，即便是早期為患者實施根治手術(shù)治療，也無法獲得理想預(yù)后〔1〕。動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)是治療胰腺癌的主要術(shù)式，術(shù)中可完整切除鉤突，確保腫瘤組織根治性切除，且具有安全可靠、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點〔2〕。雖手術(shù)治療可明顯改善患者病情，但多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)病情時已進展至中晚期，手術(shù)治療效果大幅度降低，預(yù)后較差〔3〕?；熓且认侔┗颊呔C合治療的主要途徑之一，也是為患者爭取手術(shù)機會和延長生存期的一種手段〔4〕。但胰腺癌的腫瘤細胞對傳統(tǒng)化療藥物不敏感，手術(shù)切除后仍有較多患者存在潛在的腫瘤胰腺外轉(zhuǎn)移風險，患者的生存情況仍不理想，生存率仍處于較低水平〔5〕。新輔助化療是一種術(shù)前化療方式，可使腫塊及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積變小，消滅轉(zhuǎn)移細胞，為無手術(shù)條件的患者創(chuàng)造手術(shù)可能性，同時提高手術(shù)切除率，改善預(yù)后〔6，7〕。本研究旨在探討新輔助化療聯(lián)合動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)治療老年胰腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2020年1月海南省人民醫(yī)院接受新輔助化療+動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)治療的42例老年胰腺癌患者為觀察組，同期接受傳統(tǒng)化療+動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)治療的42例老年胰腺癌患者為對照組，均完成隨訪(從治療結(jié)束到患者死亡即隨訪完成)，隨訪8個月至3年，平均(1.93±0.42)年。對照組男25例，女17例；年齡65～82歲，平均(71.53±3.86)歲；體重指數(shù)17.25～26.57 kg/m2，平均(21.71±2.13)kg/m2。觀察組男23例，女19例；年齡65～83歲，平均(71.58±3.88)歲；體重指數(shù)17.29～26.63 kg/m2，平均(21.78±2.15)kg/m2。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標準 納入標準：①符合胰腺癌相關(guān)診斷標準，并經(jīng)組織病理學活檢結(jié)果證實；②臨床與影像學資料均完善。排除標準：①存在其他惡性腫瘤；②合并心、肝、腎等臟器相關(guān)疾病；③血液、免疫系統(tǒng)疾病；④感染性疾病；⑤精神疾病史。

1.3方法 對照組：傳統(tǒng)化療+動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)治療。動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)：先對患者的腸系膜上動脈進行探查，并對其是否可切除進行判斷，之后完全切除腸系膜上動脈、腹腔干為軸的右側(cè)神經(jīng)及淋巴組織。傳統(tǒng)化療：靜脈滴注氟尿嘧啶(上海錦帝九州藥業(yè)(安陽)有限公司，國藥準字H41023027)300 mg/m2，2次/w，分別于第3、5、10、12天給藥；靜沖阿霉素(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H33021980)30～40 mg/m2，第1天；靜沖絲裂霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H33020854)4～6 mg/m2，第1、8天。21 d為1個周期，共治療3個周期。觀察組:新輔助化療+動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)治療。動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)治療內(nèi)容與對照組一致。新輔助化療：靜脈滴注吉西他濱(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20113397)1 000 mg/m2，滴注時間30 min，第1、8、15天；靜脈滴注白蛋白紫杉醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20183378)125 mg/m2，第1、8天。21 d為1個周期，共治療3個周期。

1.4療效評估標準 根據(jù)《RECIST指南(1.1版)》〔8〕評估臨床療效。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失且未新生病灶，持續(xù)時間≥1個月；部分緩解(PR)：腫瘤縮小程度≥50%，持續(xù)時間>1 個月，且其他病變未出現(xiàn)進行性加重；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤縮小程度<50%，或增大≤25%；疾病進展(PD)：腫瘤增大程度>25%。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5評估指標 腫瘤標志物：分別采集兩組清晨空腹靜脈血3 ml，5 000 r/min離心10 min，取上清液待檢。采用自動化學發(fā)光免疫分析儀(生產(chǎn)廠家：德國西門子，型號：ADVIA 2400型)與配套試劑，以電化學發(fā)光法檢測糖類抗原(CA)199、CA125、癌胚抗原(CEA)。CA199正常范圍：0～40 U/ml；CA125正常范圍：0～30 U/ml；CEA正常范圍：0～5.0 ng/ml。生存率：術(shù)后隨訪3年，分別記錄并對比兩組術(shù)后1年、3年的生存率。毒副反應(yīng)：參照文獻〔9〕；觀察并詳細記錄兩組惡心嘔吐、腹痛腹瀉、便秘、血細胞減少等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組治療整體效果優(yōu)于對照組，且總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效對比〔n(%),n=42〕

2.2兩組治療前后腫瘤標志物比較 治療前，兩組腫瘤標志物CA199、CA125、CEA水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CA199、CA125、CEA水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物對比

2.3兩組生存率比較 觀察組隨訪1年及隨訪3年生存率〔31例(73.81%)、19例(45.24%)〕高于對照組〔22例(52.38%)、9例(21.43%)〕，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.141、5.357，P=0.042、0.021)。

2.4兩組毒副反應(yīng)比較 兩組惡心嘔吐、腹痛腹瀉、便秘、血細胞減少毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%),n=42〕

3 討 論

手術(shù)是胰腺癌的首選治療方式，傳統(tǒng)手術(shù)方法包括胰腺癌根治術(shù)、擴大根治術(shù)等，可在一定程度上改善患者病情〔10〕。但這些術(shù)式的實施無法準確評估腸系膜上動脈及腹腔侵犯程度，且存在視野盲區(qū)，導致無法準確判斷腫瘤的可切除性，且無法徹底清除圍腸系膜上動脈區(qū)域的淋巴組織，造成術(shù)后存在腫瘤清除不徹底、復發(fā)率較高等情況，應(yīng)用受限。

近年來，有研究提出了動脈優(yōu)先入路的胰十二指腸切除術(shù)式，該術(shù)式強調(diào)了腸系膜上動脈的探查、胰腺系膜的完整及整塊切除，該術(shù)式不僅具有早期判斷切除性、提高切除率的優(yōu)勢，同時不會增加患者術(shù)后出血量，患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況少，是一種安全有效的手術(shù)方式〔11〕。但由于胰腺癌的特殊性，病情進展速度極快，需盡早接受手術(shù)治療，以盡早清除腫瘤組織，延長患者生存期。多數(shù)胰腺癌患者就診時腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移，且對于老年胰腺癌患者而言，由于患者機體各系統(tǒng)功能衰退，部分合并一種甚至多種基礎(chǔ)疾病，導致患者無法及時接受手術(shù)治療，病情仍有較高的惡化風險。因此，在老年胰腺癌患者接受手術(shù)治療前給予合理的治療，在幫助患者腫瘤體積縮小或病情狀況改善后，可以為手術(shù)切除計劃的實際執(zhí)行創(chuàng)造條件。

近年來，臨床研究提示化療藥物可配合手術(shù)緩解腫瘤患者病情，延長患者生存時間〔12〕?；熓亲顐鹘y(tǒng)的抗癌療法之一，也是治療胰腺癌的重要輔助手段，傳統(tǒng)化療藥物包括5-尿嘧啶(FU)、絲裂霉素等。其中FU是尿嘧啶的同類物，從海參中提煉而來，可阻斷脫氧核尿苷酸受細胞內(nèi)胸苷酸合成酶的作用轉(zhuǎn)化為胸苷酸，減少脫氧核苷酸量，進而干擾DNA合成，使DNA合成發(fā)生障礙〔13〕。同時，F(xiàn)U也可干擾RNA的合成。絲裂霉素是一種常用的周期非特異性藥物之一，經(jīng)放線菌培養(yǎng)液中提取，對多種實體瘤有效，其結(jié)構(gòu)包括苯醌、烏拉坦及乙烯亞胺基3種有效基團，主要通過在細胞內(nèi)經(jīng)還原酶活化后發(fā)揮作用，促使DNA解聚，同時阻礙DNA復制〔14〕。絲裂霉素在高濃度狀態(tài)時，可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成。但上述傳統(tǒng)化療藥物的副作用較大，多數(shù)患者存在上消化道毒副反應(yīng)，患者難以接受，加上胰腺癌患者的腫瘤細胞對絲裂霉素的敏感性較差，治療效果均不理想〔15〕。新輔助化療是先給予化療治療，縮小腫瘤體積，再通過手術(shù)、放療等方法治愈腫瘤〔16〕。相比于傳統(tǒng)化療，新輔助化療可抑制原發(fā)病灶的進展，降低術(shù)中血管重建難度，從而減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生；且新輔助化療對術(shù)前腫瘤細胞有抑制作用，減弱術(shù)后殘留腫瘤反應(yīng)性增生，從而有效減少術(shù)后腫瘤迅速復發(fā)及術(shù)中出現(xiàn)腫瘤種植播散的情況；同時新輔助化療可明顯減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

本研究結(jié)果提示新輔助化療聯(lián)合動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)治療可提高老年胰腺癌患者的臨床療效。CA199、CA125、CEA均是主要的腫瘤標志物，其水平可隨腫瘤患者病情的進展發(fā)生變化，可對腫瘤治療效果、轉(zhuǎn)移、死亡等風險進行準確反饋。本研究提示該種治療方案對腫瘤標志物的影響好，分析其原因，吉西他濱是一種新的胞嘧啶核苷衍生物，通過主要代謝物在細胞內(nèi)摻入DNA而發(fā)揮出干擾DNA復制、抑制癌細胞增殖的作用，同時吉西他濱還可抑制核苷酸還原酶，降低細胞內(nèi)脫氧核苷三磷脂濃度。其次，吉西他濱還可抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細胞內(nèi)代謝物降解，具有自我增效的作用，從而發(fā)揮更好的治療效果，延長患者生存時間，提高生存率〔17〕。賀燕平等〔18〕對動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌的效果分析，結(jié)果表明，治療有效率和疾病控制率得到明顯提高，病死率得到明顯降低，且大幅度提高了患者的生存時間，與本研究結(jié)果基本一致。本研究還提示新輔助化療聯(lián)合動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)治療并不會提高毒副反應(yīng)的發(fā)生率，具有一定安全性。

綜上，新輔助化療聯(lián)合動脈優(yōu)先入路胰十二指腸切除術(shù)治療老年胰腺癌的療效確切，患者腫瘤標志物水平降低，近期生存率有一定程度提高，且治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率未提高，安全可靠。