老年鼻咽癌放療患者血清25(OH)D3水平與放射性皮膚損傷的相關(guān)性

王丹

(湖北省腫瘤醫(yī)院頭頸放療三科，湖北 武漢 430000)

鼻咽癌發(fā)生與EB病毒(EBV)感染及遺傳變異等因素有關(guān)，目前治療鼻咽癌方式單一，包括化學(xué)藥物治療、手術(shù)治療、放射治療等。放療是治療鼻咽癌的首選方式，主要通過放射線損傷腫瘤細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)存活、生長(zhǎng)及分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡〔1〕。但因放射線不具選擇性，對(duì)治療區(qū)域所有細(xì)胞有一定程度損傷，易導(dǎo)致口腔黏膜炎癥、放射性皮膚損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生，影響患者日常生活能力，甚至部分患者放棄治療〔2，3〕。放療所致的不良反應(yīng)受多種因素影響，如腫瘤分期、放療劑量、放療方案及腫瘤組織微環(huán)境等，雖然臨床針對(duì)上述因素一直在積極采取干預(yù)，但發(fā)生率仍處于較高水平〔4〕。因此，尋求可預(yù)測(cè)鼻咽癌放療患者放射性皮膚損傷風(fēng)險(xiǎn)的生化標(biāo)志物至關(guān)重要。血清25-羥維生素D3〔25(OH)D3〕是維生素D3的主要形式，對(duì)抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等具有重要作用〔5〕。研究顯示，血清25(OH)D3不僅是一種固醇類維生素，參與鈣、磷的代謝，對(duì)監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)生及發(fā)展具有重要作用〔6〕。目前關(guān)于血清25(OH)D3在鼻咽癌的發(fā)生及發(fā)展中作用研究較少，尤其是與放射性皮膚損傷的相關(guān)性研究更少。本研究擬分析血清25(OH)D3水平與老年鼻咽癌放療患者放射性皮膚損傷的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2019年12月湖北省腫瘤醫(yī)院收治完成鼻咽癌放療及隨訪的89例老年鼻咽癌患者的臨床資料，其中男55例，女34例；年齡60～75歲，平均(68.75±2.33)歲；參照《中國(guó)鼻咽癌分期2017版(2008鼻咽癌分期修訂專家共識(shí))》〔7〕中分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期：Ⅱ～Ⅲ期25例，Ⅳa期42例，Ⅳb期22例；其中體重正常46例，體重偏低14例，超重或肥胖29例；合并高血壓26例，糖尿病17例，血脂異常13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者接受影像學(xué)或鼻咽纖維鏡等檢查，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診為鼻咽癌；②患者臨床資料及影像學(xué)資料均完整；③患者及家屬知情且同意；④Karonfsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分>70分，且為初始病例，無(wú)放化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等重要臟器病變者；②合并免疫系統(tǒng)或感染性疾病者；③合并其他惡性腫瘤者；④經(jīng)血常規(guī)檢查存在血液系統(tǒng)疾病者；⑤5年內(nèi)罹患第二原發(fā)癌。

1.2分組方法 所有患者獲得隨訪結(jié)果，放療結(jié)束后1個(gè)月，根據(jù)患者隨訪結(jié)果評(píng)價(jià)是否發(fā)生放射性皮膚損傷并分組，放射性皮膚損傷主要表現(xiàn)為放射區(qū)域皮膚萎縮，毛細(xì)血管壞死，甚至出現(xiàn)皮膚水腫潰爛等；出現(xiàn)上述表現(xiàn)的患者將其納入發(fā)生組；反之納為未發(fā)生組。

1.3鼻咽癌放療法 采用直線加速器6 MV X線或60Co γ射線常規(guī)分割照射，靶區(qū)主要包括顱底、鼻咽部及頸部，前半程采用面頸聯(lián)合野及頸部切線野為主野，腫瘤劑量為36 Gy；后半程對(duì)鼻咽部及上頸部進(jìn)行三維適形放療，下頸部常規(guī)放療；鼻咽部腫瘤放射總劑量為70～80 Gy；頸部陽(yáng)性淋巴結(jié)、陰性淋巴結(jié)放射總劑量分別為66～70 Gy、50～54 Gy。

1.4血清25(OH)D3水平檢測(cè) 分別于鼻咽癌放療患者放療前、放療1個(gè)周期、放療結(jié)束后采集所有患者空腹外周肘靜脈血3～4 ml，于室溫下放置半小時(shí)左右，以3 000 r/min離心10～15 min，分離血清后，將其置于-20℃環(huán)境中冷凍備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)所有患者血清25(OH)D3水平；檢測(cè)試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)及Logistics回歸分析；繪制受試者工作特征(ROC)曲線并計(jì)算曲線下面積(AUC)值(AUC值>0.90表示診斷性能較高，0.71～0.90表示有一定的診斷性，0.50～0.70表示診斷性能較差)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清25(OH)D3水平比較 發(fā)生組患者放療前、放療1個(gè)周期、放療結(jié)束后血清25(OH)D3水平均明顯低于未發(fā)生組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。見表1。

2.2血清25(OH)D3對(duì)放射性皮膚損傷影響的Logistics回歸分析 將老年鼻咽癌放療患者是否發(fā)生放射性皮膚損傷作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，將血清25(OH)D3作為協(xié)變量，Logistics回歸分析結(jié)果顯示，血清25(OH)D3是老年鼻咽癌放療患者發(fā)生放射性皮膚損傷的影響因素〔OR=221.533，95%CI(7.000～7 010.788)，P=0.002〕。

表1 兩組血清25(OH)D3水平比較

2.3放療前血清25(OH)D3預(yù)測(cè)鼻咽癌放療患者發(fā)生放射性皮膚損傷的價(jià)值分析 血清25(OH)D3水平預(yù)測(cè)鼻咽癌放療患者放射性皮膚損傷的AUC為0.889(95%CI：0.806～0.972，P<0.001)，有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且當(dāng)最佳閾值取14.205 ng/ml時(shí)，可獲得較理想的診斷靈敏度與特異度為0.987、0.714，約登指數(shù)為0.701。見圖1。

圖1 放療前血清25(OH)D3預(yù)測(cè)鼻咽癌放療患者放射性皮膚損傷的價(jià)值ROC曲線

3 討 論

放射治療仍是鼻咽癌的主要治療手段，放射野頸部皮膚損傷是放療過程中常見的不良反應(yīng)，研究顯示，大多數(shù)接受放療的鼻咽癌患者均會(huì)出現(xiàn)不同程度的放射性皮膚損傷，輕者色素沉著，嚴(yán)重者則皮膚感染潰爛，影響治療計(jì)劃〔8，9〕。近年來，如何防治放射性皮膚損傷已成為腫瘤科醫(yī)師研究重難點(diǎn)。2012年，一項(xiàng)研究顯示，放射性皮膚損傷受多種因素影響，包括皮膚特點(diǎn)、照射部位、營(yíng)養(yǎng)狀況、患者年齡等內(nèi)在因素，同時(shí)放療劑量、分割方式及放射線能量等外在因素在放療后放射性皮膚損傷的發(fā)生中也有一定作用〔10〕。實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，盡管針對(duì)上述可能的影響因素采取針對(duì)性預(yù)防及管理措施，放射性皮膚損傷發(fā)生率仍處于較高水平〔11〕。故探尋可預(yù)測(cè)鼻咽癌放療患者放射性皮膚損傷風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)現(xiàn)已成為研究重點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)標(biāo)志物檢查一直被臨床作為各類疾病早期診斷、預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、療效評(píng)估的主要檢查手段〔12〕。血清25(OH)D3是一種脂溶性維生素，其經(jīng)典的生理學(xué)作用主要是調(diào)節(jié)骨鈣沉積及釋放、促進(jìn)腎小管對(duì)鈣磷等吸收、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)等〔13〕。25(OH)D3是通過結(jié)合并激活細(xì)胞內(nèi)特異性維生素D受體發(fā)揮作用，不僅可維持體內(nèi)鈣環(huán)境的穩(wěn)定，還參與人體免疫功能的調(diào)節(jié)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征產(chǎn)生影響〔14〕。研究顯示，維生素D本身不具活性，在肝臟內(nèi)經(jīng)1-羥化酶作用生成25-(OH)D3后才具有一定生物活動(dòng)，鈣磷代謝對(duì)調(diào)節(jié)維生素D水平也有一定作用〔15〕。研究表示，25-(OH)D3對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞增殖分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤血管生成等均有一定作用〔16〕。最近也有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D具有一定抗腫瘤作用，其機(jī)制主要為25(OH)D3可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期依賴激酶的抑制蛋白升高，進(jìn)一步抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶復(fù)合物生成，使得腫瘤細(xì)胞無(wú)法通過R點(diǎn)，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)程作用〔17，18〕。由此可推測(cè)，血清25(OH)D3在鼻咽癌發(fā)生及發(fā)展中有一定作用。

本研究結(jié)果提示，老年鼻咽癌放療患者血清25(OH)D3水平越低，發(fā)生放射性皮膚損傷的風(fēng)險(xiǎn)越大，初步證實(shí)血清25(OH)D3水平與老年鼻咽癌放療患者放射性皮膚損傷可能存在一定聯(lián)系。本研究還提示放療對(duì)25(OH)D3水平產(chǎn)生一定影響，可能會(huì)導(dǎo)致該水平降低，部分在放療前已表現(xiàn)為25(OH)D3低表達(dá)的患者下降幅度更大，故而推測(cè)發(fā)生放射性皮膚損傷風(fēng)險(xiǎn)高，故本研究選取治療前的血清25(OH)D3來預(yù)測(cè)放射性皮膚損傷風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果提示血清25(OH)D3與老年鼻咽癌放療患者放射性皮膚損傷發(fā)生有一定關(guān)系；繪制ROC曲線結(jié)果提示化療前血清25(OH)D3低表達(dá)可能預(yù)示老年鼻咽癌放療患者放射性皮膚損傷發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)，考慮在未來可將老年鼻咽癌放療患者放療前血清25(OH)D3檢測(cè)結(jié)果作為預(yù)測(cè)患者放射性皮膚損傷風(fēng)險(xiǎn)的血清學(xué)標(biāo)志物。但導(dǎo)致這一結(jié)果發(fā)生的具體機(jī)制尚未明確，且尚無(wú)較多循證學(xué)依據(jù)可作為理論支持，加之本研究屬于回顧性分析，結(jié)果可能存在一定偏差，研究仍存在局限，故未來仍需展開大樣本、前瞻性、多中心的研究加以驗(yàn)證。

綜上，血清25(OH)D3低表達(dá)可能預(yù)示老年鼻咽癌放療患者放射性皮膚損傷高風(fēng)險(xiǎn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)老年鼻咽癌患者放療前后的血清25(OH)D3水平，可指導(dǎo)臨床早期預(yù)測(cè)及預(yù)防患者放療期間放射性皮膚損傷的發(fā)生。