血清胸苷激酶水平在Ⅳ期非小細胞肺癌化療前后的變化

羅文娟 稅蓮 張黎 劉琴 劉廣國 蘇州

(四川綿陽四○四醫(yī)院腫瘤科，四川 綿陽 621000)

非小細胞肺癌(NSCLC)目前在臨床中屬于較為常見的惡性腫瘤疾病，且男性肺癌發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第1位，而死亡率占第2位〔1〕。有研究發(fā)現(xiàn)，長期吸煙者患肺癌的概率高于不吸煙者。目前對晚期NSCLC化療沒有統(tǒng)一化療方案，主要通過化療延長患者生存期，但臨床放化療敏感性有限，因此患者腫瘤有無進展還需通過諸多指標(biāo)和影像進行判斷〔2〕。有研究發(fā)現(xiàn)胸苷激酶(TK)1水平的表達與NSCLC患者細胞周期存在密切關(guān)聯(lián)，尤其是腫瘤處于S期，通過TK1指標(biāo)可有效觀察到腫瘤細胞的增殖反應(yīng)，因此TK1在臨床中屬于較有潛力的腫瘤標(biāo)志物〔3〕。紫杉醇聯(lián)合順鉑對Ⅳ期NSCLC患者抗癌效果明顯，且有研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇可能通過影響TK1基因突變而發(fā)揮抗癌作用〔4〕。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2017年1月至2018年10月四川綿陽四○四醫(yī)院收治的Ⅳ期NSCLC患者100例，根據(jù)不同化療方案分為觀察組和對照組各50例；納入標(biāo)準：經(jīng)細胞學(xué)、病理學(xué)影像學(xué)等檢查確診為Ⅳ期NSCLC；肺部實體瘤可測量，Karonfsky功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分，淋巴細胞≥1×109/L；排除標(biāo)準：肝腎功能不全，患有精神疾病或小細胞肺癌者均給予排出。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床基本資料比較(n,n=50)

1.2方法 兩組化療前均給予臨床常規(guī)用藥包括：甘露醇利尿劑、口服葉酸片、口服地塞米松及靜脈注射托烷司瓊等；對照組給予靜脈滴注順鉑60 mg/m2；觀察組：完善化療前評估后，無明顯化療禁忌證，予靜脈化療，化療方案：TP方案化療1個周期，具體方案為紫杉醇 135 mg/m2第1天+順鉑30 mg/m2第1～3天，28 d后重復(fù) TP方案化療1個周期。根據(jù)患者一般情況予營養(yǎng)支持及對癥治療。

1.3療效評定 化療前與化療第1周結(jié)束至第10天采用流式細胞儀檢測兩組外周血T細胞亞群、自然殺傷(NK)細胞 (CD3+CD56+)及細胞因子誘導(dǎo)的殺傷(CIK)細胞(CD3+CD56+)；近期臨床療效根據(jù)WHO制訂的標(biāo)準分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情進展(PD)，CR+PR+SD=總有效率(CBR)；并隨訪12個月統(tǒng)計兩組化療后無進展生存期(PFS)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗。

2 結(jié) 果

2.1細胞免疫反應(yīng) 化療后觀察組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞、CIK均明顯升高，且明顯高于對照組(P<0.05)，CD8+明顯降低，且明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組化療前后免疫反應(yīng)比較

2.2化療效果 觀察組CBR明顯高于對照組(P<0.05)，見表3；觀察組中位PFS生存時間為5.23個月(95%CI為4.14～6.32個月)，對照組為4.05個月(95%CI為 3.36～4.74個月)，Log-rank檢驗顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

表3 兩組實體瘤化療效果比較〔n(%),n=50〕

2.3兩組化療前后腫瘤標(biāo)志物的變化 兩組化療后CEA、CYFRA21-1及CA125等標(biāo)志物均較化療前明顯改善(P<0.05)，且觀察組化療后上述各項腫瘤標(biāo)志物均明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

圖1 Kaplan-Meier PFS曲線

表4 兩組化療前后腫瘤標(biāo)志物的變化情況比較

2.4兩組化療前后TK1的變化情況 觀察組化療前TK1水平明顯高于化療1、2、3、4周期(P<0.05)且觀察組化療1、2、3、4周期TK1水平明顯低于對照組(P<0.05，P<0.01)，見表5。觀察組化療3、4周期時TK1陽性率明顯較化療前下降(P<0.05)，而對照組TK1陽性率則略升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表5 兩組化療4周期后TK1水平比較

表6 兩組化療前后TK1陽性率比較〔n(%),n=50〕

2.5影像學(xué)資料 化療前可看出肺部有許多白色斑點，經(jīng)化療后白色斑點明顯減少，可見這例患者在化療后得到很好的化療效果。見圖2。

3 討 論

近年來，NSCLC已成為影響人類生命的主要肺部疾病，給患者的生命帶來極大威脅〔5，6〕。NSCLC的主要發(fā)病因素與患者職業(yè)、吸煙、電離輻射及環(huán)境等有關(guān)，且吸煙史是引發(fā)肺癌的主要危險因素。隨著醫(yī)學(xué)的進步，學(xué)者們的不斷探索發(fā)現(xiàn)，許多蛋白對于促進肺上皮細胞的增殖及致瘤性具有密切關(guān)系，是對肺癌的研究提升到了蛋白質(zhì)水平〔7，8〕。早期NSCLC在臨床中診斷較為困難，部分患者確診時已為晚期，喪失了手術(shù)根治的機會。雖治療NSCLC的化療方案不斷發(fā)展更新，但5年生存率仍僅有15%，因此探索早期診斷和治療NSCLC等新方法已被諸多學(xué)者所關(guān)注〔9，10〕。目前臨床多采用PET、胸部CT及腫瘤標(biāo)志物等方法進行診斷，而血清腫瘤標(biāo)志物是目前臨床診斷NSCLC、預(yù)測臨床療效及預(yù)后的主要方法〔11，12〕。而臨床中常見的血清腫瘤標(biāo)志物有CEA、CYFRA21-1、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(GRP)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)及CA125等標(biāo)志物，但傳統(tǒng)的NSCLC缺乏臨床預(yù)后的敏感性和特異性。且有研究證實，CEA、CYFRA21-1、CA125可作為NSCLC臨床預(yù)后的重要參考指標(biāo)〔13，14〕。本研究說明觀察組方案可使NSCLC患者的疾病得到有效控制和改善。在安全性方面，觀察組除2例出現(xiàn)一過性高熱、寒戰(zhàn)外，未出現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)。隨著現(xiàn)代血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物相關(guān)研究的迅速發(fā)展，一種新的細胞增殖標(biāo)志物，即TK1被證實在腫瘤早期發(fā)現(xiàn)、療效評估、預(yù)后判斷等方面具有重要意義〔15〕。

TK是DNA合成過程中的關(guān)鍵酶之一，在三磷酸腺苷(ATP)和Mg2+參與下，催化脫氧胸苷(Td R)為脫氧1-磷酸胸苷酸(dTMP)。TK在人類細胞中以兩種同工酶形式存在：細胞質(zhì)TK1和線粒體TK2。TK1與DNA復(fù)制密切相關(guān)，在細胞周期G1期含量降低后逐漸升高，S期達最高，到G2期開始下降。臨床研究證明，TK1在95%的惡性腫瘤細胞中都有升高，并且TK1是一個獨立的動態(tài)的預(yù)后標(biāo)志物，能反映腫瘤細胞增殖速度和惡性程度〔16，17〕。故TK1被認為是一種極具生命潛力的細胞增殖標(biāo)志物，它在腫瘤早期發(fā)現(xiàn)、腫瘤療效評估、腫瘤預(yù)后判斷等方面都有廣闊的臨床應(yīng)用前景〔18～20〕。本研究提示，患者化療后TK1狀態(tài)可有效反映出患者化療后的臨床效果。紫杉醇、順鉑等藥物對TK1無明顯影響，而這些藥物對TK1化療效果較好的原因可能是這些藥物對TK1可明顯反映出癌細胞是否增殖有關(guān)。

綜上，對晚期NSCLC患者給予紫杉醇+順鉑化療對實體瘤的治療效果明顯，且紫杉醇+順鉑化療可延長PFS，而TK1可有效反映出患者在臨床中治療效果，通過檢查TK1對NSCLC早期的腫瘤發(fā)展、發(fā)生及化療療效評估具有重要意義，且化療中監(jiān)測TK1水平變化還有利于指導(dǎo)臨床后續(xù)治療。