非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生及影響因素

康利銳 王曉晶 袁晶晶 阿那日 劉洋 王曄玲

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)的蓬勃發(fā)展，阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的診斷與治療不再是臨床心臟病學(xué)界的巨大難題。臨床上常見(jiàn)到一些具有典型心絞痛或缺血性胸痛癥狀的患者行冠狀動(dòng)脈造影(DSA)或CT血管造影(CTA)檢查顯示冠脈正常或僅有輕度狹窄，這些非CAD(NOCAD)患者的胸痛癥狀可能與較多的因素相關(guān)，有研究顯示其中約1/2是由冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙所致〔1～3〕。冠狀動(dòng)脈微血管是由冠脈前小動(dòng)脈(直徑0.1～0.5 mm)和小動(dòng)脈(直徑<0.1 mm)構(gòu)成，為主要的阻力血管，可調(diào)節(jié)冠脈血流分布，對(duì)心肌灌注具有重要意義。2017年我國(guó)專(zhuān)家學(xué)者發(fā)表共識(shí)，提出冠狀動(dòng)脈微血管疾病(CMVD)的概念，即在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和 (或) 功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征〔4〕。CMVD影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可引起不良心血管事件的發(fā)生，還會(huì)影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后〔5，6〕，加強(qiáng)CMVD的診斷與治療具有重要的臨床意義。冠狀動(dòng)脈微血管功能常通過(guò)檢測(cè)冠狀動(dòng)脈微血管對(duì)血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)來(lái)評(píng)估，通過(guò)冠脈血流儲(chǔ)備(CFR)表示。CFR即冠狀動(dòng)脈接近最大程度擴(kuò)張時(shí)，冠狀動(dòng)脈血流量或心肌血流量與靜息狀態(tài)下相應(yīng)指標(biāo)的比值。CFR的正常值在很大程度上取決于定量的技術(shù)，但大多文獻(xiàn)認(rèn)為CFR<2.0足以引起局部缺血〔2，7，8〕，且是不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔9〕。心肌聲學(xué)造影(MCE)是評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)功能的無(wú)創(chuàng)性技術(shù)，與金標(biāo)準(zhǔn)CFR或PET具有良好的一致性〔10〕。本研究通過(guò)對(duì)具有胸痛癥狀的NOCAD患者行MCE檢查明確其微循環(huán)受損情況及其可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年7月在吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院就診的103例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有典型心絞痛或缺血性胸痛癥狀；(2)行冠脈造影或CTA檢查顯示冠脈無(wú)狹窄或狹窄<50%；(3)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、先天性心臟病、心臟瓣膜病、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、腦血管疾病、肝腎功能不全者；(2)未行冠脈造影或CTA檢查或臨床資料不完整者；(3)患有精神疾病或不能配合研究者。其中，男64例，女39例；年齡40～81歲，平均59歲。

1.2一般資料收集 入院后收集患者一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、糖尿病史、高血壓史、吸煙史。

1.3各項(xiàng)生物化學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 入院后第2天晨抽取患者空腹肘靜脈血4 ml置于抗凝血管內(nèi)，利用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼公司，型號(hào)AU5800)檢測(cè)患者空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.4DSA或CTA檢查 (1)DSA：術(shù)前完善超聲心動(dòng)圖、血生物化學(xué)指標(biāo)、三大常規(guī)及凝血指標(biāo)等檢查，排除手術(shù)禁忌證，告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及注意事項(xiàng)，簽署手術(shù)知情同意書(shū)。患者進(jìn)入導(dǎo)管室，平臥于導(dǎo)管床上，心電監(jiān)護(hù)，吸氧，備皮后強(qiáng)力碘消毒右側(cè)橈動(dòng)脈及雙側(cè)股動(dòng)脈手術(shù)區(qū)，鋪無(wú)菌洞巾，1%利多卡因局部麻醉后穿刺右側(cè)橈動(dòng)脈，置入6F動(dòng)脈鞘，給肝素3 000 U。用5FTIG造影導(dǎo)管行DSA，多體位投照觀察：右冠狀動(dòng)脈(左前斜位、左前斜位+頭位)、右冠狀動(dòng)脈(右前斜位+足位、右前斜位+頭位、左前斜位+頭位、正位+頭位)。術(shù)后拔出造影導(dǎo)管將橈動(dòng)脈止血器氣囊上綠點(diǎn)對(duì)準(zhǔn)標(biāo)記的穿刺內(nèi)口，固定后向氣囊中打入15～20 ml氣體，4～6 h去除包扎器，換紗布加壓包扎止血。(2)CTA：排除碘造影劑過(guò)敏等檢查禁忌證及不能配合檢查者，檢查前練習(xí)閉氣、空腹4～6 h，患者采用TGE64排螺旋CT(儀器型號(hào)：Optima 660C，美國(guó)GE公司)進(jìn)行冠脈CTA檢查，患者仰臥位，屏住呼吸，進(jìn)行軸位平掃，注射對(duì)比劑碘帕醇(濃度370 mg/ml，v=5.0 ml/s)，冠狀動(dòng)脈血管及周?chē)厍恍呐K附近3 cm處進(jìn)行增強(qiáng)掃描，經(jīng)計(jì)算機(jī)呈現(xiàn)心臟各血管的三維圖像，并分析冠狀動(dòng)脈阻塞和血管狹窄情況。

1.5超聲檢查 (1)M型超聲心動(dòng)圖：采用Philip IE33彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1探頭，探頭頻率為1.8～3.6 MHz。在胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)量舒張末期室間隔厚度(IVSd)、舒張末期左心室后壁厚度(LVPWT)、左室舒張功能E/e′。E/E'>14時(shí)提示左室舒張功能異常；E/E'<8時(shí)提示左室舒張功能正常；E/E'在8～14提示左室舒張功能受限。(2)MCE：患者取左側(cè)臥位，于左上肢建立靜脈通道。取聲諾維(SonoVue，意大利Bracco公司)1支(每支含六氟化硫氣體59 mg，凍干粉25 mg)，加入0.9%氯化鈉溶液5 ml，振蕩搖勻至造影劑完全溶解。采用低機(jī)械指數(shù)(MI)實(shí)時(shí)造影模式，調(diào)節(jié)增益使圖像略有噪音背景，保持幀頻>25 Hz。抽取1 ml造影劑以0.8～0.9 ml/min速度緩慢靜脈推注，每次注射完畢靜脈推注0.9%氯化鈉溶液1 ml。左心聲學(xué)造影(LVO)：采用低MI 0.3和高M(jìn)I 0.8～1.0；MCE采用高M(jìn)I“閃爍”破壞再補(bǔ)償模式。低功率連續(xù)成像用于評(píng)估室壁運(yùn)動(dòng)，高M(jìn)I破壞微泡后15個(gè)心動(dòng)周期，用低MI在每個(gè)心動(dòng)周期的收縮末期觀察冠狀動(dòng)脈微循環(huán)灌注。采集心尖四腔、兩腔、三腔和左心室短軸切面2～4個(gè)心動(dòng)周期圖像。(3)三磷酸腺苷負(fù)荷MCE：向患者及家屬告知檢查注意事項(xiàng)及風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意后，由心內(nèi)科醫(yī)生全程陪同，連接心電和血壓監(jiān)測(cè)，記錄患者基線及每2 min心率、血壓和血氧飽和度的變化。取5支三磷酸腺苷(廣東南藥業(yè)有限公司，2 ml∶20 mg)與40 ml 0.9%氯化鈉溶液配成50 ml液體，以4.2×體重(kg)/min的速度泵入靜脈，泵入后觀察6 min圖像，與基礎(chǔ)階段各切面的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比觀察。(4)評(píng)估CFR：MCE可觀察心肌微循環(huán)灌注，得到心肌血容量(A)、心肌血流速度(β)及心肌血流量(A×β)，腺苷負(fù)荷后冠脈充分?jǐn)U張，得到負(fù)荷后的心肌血容量(A′)、心肌血流速度(β′)及心肌血流量(A′×β′)，通過(guò)計(jì)算負(fù)荷階段與基礎(chǔ)階段心肌血流量的比值，可定量計(jì)算得出CFR，根據(jù)文獻(xiàn)資料，將CFR<2.0認(rèn)為冠脈微循環(huán)障礙〔2，7，8〕。

1.6觀察指標(biāo) 比較冠脈微循環(huán)障礙組與冠脈微循環(huán)正常組性別、年齡、BMI、糖尿病史、高血壓史、吸煙史、血脂指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)及二元Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1NOCAD患者冠脈微循環(huán)障礙危險(xiǎn)因素的單因素分析 NOCAD患者中冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生率為43%，冠脈微循環(huán)障礙組吸煙史>20年、高血壓史>15年、糖尿病史>10年、左室舒張功能障礙及LDL-C水平>3.1 mmol/L發(fā)生率顯著高于冠脈微循環(huán)正常組(P<0.05)，每日運(yùn)動(dòng)量(微信運(yùn)動(dòng)步數(shù))及HDL-C水平>0.76 mmol/L發(fā)生率顯著低于冠脈微循環(huán)正常組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者微循環(huán)障礙分類(lèi)資料危險(xiǎn)因素的單因素分析

2.2NOCAD患者冠脈微循環(huán)障礙危險(xiǎn)因素的多因素二元Logistic回歸分析 高血壓史>15年、糖尿病史>10年、左室舒張功能障礙及LDL-C升高是非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C升高是保護(hù)因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 NOCAD患者冠脈微循環(huán)障礙危險(xiǎn)因素的多因素二元Logistic回歸分析

3 討 論

臨床上在接受冠脈造影的胸痛患者中約有40%為NOCAD，盡管發(fā)病率很高但這些患者較難得到進(jìn)一步規(guī)范且合理的診治，往往癥狀也無(wú)法徹底根除而影響生活質(zhì)量，甚至發(fā)生不良心血管事件。本研究結(jié)果顯示NOCAD患者中冠脈微循環(huán)障礙的發(fā)生率為43%，接近國(guó)內(nèi)外其他大型研究的數(shù)據(jù)水平(50%)〔3〕，提示冠脈微循環(huán)障礙在有胸痛癥狀的NOCAD患者中有較高的發(fā)病率，需要臨床醫(yī)生引起足夠重視，應(yīng)對(duì)診斷為NOCAD的患者進(jìn)一步行冠脈微循環(huán)檢查并給予針對(duì)性藥物治療，以改善CMVD患者的臨床癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后。

CMVD是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和 (或) 功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。其發(fā)病機(jī)制可概括為冠狀動(dòng)脈微血管的功能異常和結(jié)構(gòu)異常，功能異常包括內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性血管舒縮障礙與血管平滑肌細(xì)胞功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、血管收縮、血管內(nèi)阻塞等〔11，12〕；在微血管功能異常的早期通過(guò)微血管重構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)灌注壓力可相應(yīng)代償，隨著導(dǎo)致冠脈微血管功能異常的危險(xiǎn)因素如肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等長(zhǎng)期存在，最終將導(dǎo)致不可逆的結(jié)構(gòu)異?！?3〕。肥厚型心肌病或繼發(fā)于高血壓等疾病引起的心肌肥厚，常表現(xiàn)為血管壁周?chē)交》屎瘢瑝浩裙芮患懊?xì)血管稀疏，影響心肌灌注。本研究結(jié)果提示長(zhǎng)期高血壓、糖尿病、血脂升高可損傷冠脈微血管的功能。糖尿病患者血液中慢性炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-6的循環(huán)水平升高，這些循環(huán)炎癥標(biāo)志物可通過(guò)增加活性氧的生成和降低NO的生物利用度可誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙〔14，15〕；長(zhǎng)期高血壓增加心臟后負(fù)荷導(dǎo)致左室舒張功能的下降，引起舒張期縮短、壓迫微血管管腔，進(jìn)而影響舒張期冠脈微血管的血流灌注；研究顯示，有70%～80% CMVD患者通過(guò)血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)心外膜冠狀動(dòng)脈存在彌漫性非阻塞性的動(dòng)脈粥樣硬化〔16〕。提示在很多CAD亞臨床階段便出現(xiàn)了CMVD。另一方面，CMVD與CAD具有很多相似的危險(xiǎn)因素，也說(shuō)明兩者之間存在相互關(guān)系。

本研究通過(guò)分析NOCAD患者冠脈微循環(huán)障礙的影響因素，為臨床上早期發(fā)現(xiàn)高危人群并盡早給予針對(duì)性干預(yù)提供了參考，但也存在如單中心研究、樣本量較少、分析指標(biāo)不足等局限性，未來(lái)仍需要更多更完善的基礎(chǔ)與臨床研究更加深入、全面地分析CMVD。