富血小板血漿治療膝骨關節(jié)炎的療效分析

李祖希，范衛(wèi)民，顧曉園

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院骨科，江蘇 南京 210029

膝骨關節(jié)炎是臨床最常見的骨科疾病之一，是一種退行性病變，也是引起中老年患者殘疾的重要原因之一［1］。目前常用于治療膝骨關節(jié)炎的方法包括非甾體類抗炎藥、氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、透明質酸等。然而由于關節(jié)軟骨的自我修復能力極為有限，上述方法僅能短期緩解癥狀，長期臨床療效欠佳［2-3］。

富血小板血漿（platelet?rich plasma，PRP）是自體血液濃縮后得到的血小板濃聚物，其中富含多種生長因子，可以促進多種組織的修復，已被廣泛應用于運動損傷和創(chuàng)面修復等領域［4-6］。2008 年國外學者Sanchez 等［7］首次報道了使用PRP 治療膝骨關節(jié)炎能夠減輕膝關節(jié)疼痛、改善膝關節(jié)功能。然而現(xiàn)有前瞻性隨機對照研究的結果顯示，PRP治療膝骨關節(jié)炎療效持續(xù)時間尚有爭議［8-10］。近年來國內(nèi)也有使用PRP治療骨關節(jié)炎的相關報道，取得了一定的效果，但多以簡單的回顧性療效觀察為主，缺乏合適的對照組，非處理因素對結果的干擾大。尚需配對設計的病例對照研究，進一步檢驗PRP的療效。

綜上考慮，本研究回顧性分析了2017 年10 月—2019 年6 月43 例因膝骨關節(jié)炎于本院接受關節(jié)鏡治療的患者，在關節(jié)鏡手術結束前于關節(jié)腔內(nèi)注射PRP，并和同期于本院行單純關節(jié)鏡治療的患者1∶1 配對，進行病例對照研究，分析其療效及持續(xù)時間，為臨床應用PRP治療膝骨關節(jié)炎提供參考依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2017年10月—2019年6月，因膝骨關節(jié)炎于南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院接受住院治療的患者共計123 例，所有手術均由同一位高年資關節(jié)外科醫(yī)生完成。選取2018 年7 月作為節(jié)點。節(jié)點之后的連續(xù)病例共43 例，為PRP 組。節(jié)點之前的80例患者中根據(jù)年齡、性別進行1∶1 配對，為對照組。研究方案得到了本院倫理委員會的批準。所有患者均簽署知情同意書。

本研究的納入標準包括：①膝關節(jié)疼痛、功能障礙，經(jīng)過3個月以上的正規(guī)保守治療無效；②體格檢查和影像學檢查（膝關節(jié)X 線和MRI）明確診斷；③Kellgren?Lawrence（K?L）分級2 和3 級膝骨關節(jié)炎；④同意住院接受膝關節(jié)鏡手術治療。排除標準包括：①K?L分級1和4級膝骨關節(jié)炎；②軟骨損傷行相應手術而不能進行正常康復鍛煉（微骨折、自體骨軟骨移植等）；③近期有明確外傷史；④合并類風濕性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎等嚴重關節(jié)病變；⑤嚴重的糖尿病、心腦血管疾?。虎廾庖咭种?、腫瘤或其他嚴重疾病等自體輸血禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 手術

采用山東威高高分子醫(yī)用材料有限公司的套裝制備自體PRP：于全身麻醉后從患者肘正中靜脈采取40 mL外周血，采用二次離心法分離制備PRP：第一次離心為2 000 r/min，離心半徑15 cm，離心10 min 后，全血分為3層，去除下層的紅細胞層。將剩余血清及細胞采用同樣的離心方法進行第二次離心。吸取上層大部分血漿后，留下約4 mL的血漿及白膜層。振蕩重懸血小板，即為制備出的自體PRP。

PRP 組先行關節(jié)鏡清理術，根據(jù)鏡下情況進行必要的滑膜切除、軟骨成形和半月板切除等，然后通過關節(jié)鏡入路將采用上述步驟制備的4 mL PRP注入關節(jié)腔內(nèi)。對照組僅行關節(jié)鏡清理術?？p合關閉切口。治療后患側膝關節(jié)包扎制動24 h，之后在康復師指導下進行膝關節(jié)功能康復鍛煉，膝關節(jié)完全負重。

1.2.2 評價指標

入組患者均登記基本資料，包括年齡、性別和體重指數(shù)（body mass index，BMI），評估并記錄膝骨關節(jié)炎X線分級（K?L分級）。治療前、治療后1、3、6和12 個月時采用視覺模擬疼痛評分（visual ana?logue scale，VAS）評估疼痛癥狀，采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù)（the Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）評估膝關節(jié)功能。記錄治療過程中的不良反應發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，同組不同時間點的比較采用配對樣本t檢驗，同一時間的組間比較采用獨立樣本t檢驗（非正態(tài)分布或方差不齊，采用Mann?Whitney 秩和檢驗）。計數(shù)資料采用率和構成比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

最終共86例患者納入本次研究，均完成了至少12個月的隨訪。所有患者的平均年齡為57.3歲，其中，男36例，女50例。所有患者隨訪期間均未發(fā)生感染、局部紅腫疼痛等不良反應事件。PRP 組和對照組患者在年齡、性別、BMI、K?L 分級、治療前VAS及WOMAC 評分等方面，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組患者間具有可比性（表1）。

2.2 術后疼痛評分和功能評分

治療后1、3、6 及12 個月時兩組患者的VAS 及WOMAC 評分均較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。治療后1 和3個月時PRP組患者的VAS及WOMAC評分顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而治療后6 和12 個月時，兩組患者的VAS及WOMAC評分無顯著差異（表2）。

2.3 K?L分級對治療效果的影響

根據(jù)K?L分級，將兩組患者分別分為2級和3級兩組。發(fā)現(xiàn)無論是K?L分級2級還是3級患者，PRP組和對照組的基線數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、BMI、治療前VAS 及WOMAC 評分等方面，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組患者間具有可比性（表3）。

進一步分析結果發(fā)現(xiàn)，所有K?L 分級2 級的患者在治療后1、3 和6 個月時，PRP 組的VAS 及WOMAC 評分均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而對于K?L 分級3 級患者，僅在治療后1個月時PRP組的VAS及WOMAC評分顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而在之后的3、6和12個月時，兩組療效無明顯差異（表4～5）。

表1 兩組患者的基本資料比較Table 1 Comparison of the basline data between the 2 groups

表2 兩組患者治療前、后VAS評分和WOMAC評分比較Table 2 Comparison of the VAS and WOMAC score between the 2 groups before and after treatment （）

表2 兩組患者治療前、后VAS評分和WOMAC評分比較Table 2 Comparison of the VAS and WOMAC score between the 2 groups before and after treatment （）

*：t值和P值指治療后1個月和治療前對比的結果。

表3 不同K?L分級患者的基本資料比較Table 3 Comparison of the basline date among patients with different K?L grades

3 討論

本研究結果顯示，對于膝骨關節(jié)炎患者，使用PRP 可以緩解疼痛癥狀，恢復膝關節(jié)功能。分析其原因可能是PRP中含有高濃度的生長因子，包括轉化生長因子β（TGF?β）、血小板衍生生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）等，這些生長因子能提高軟骨細胞分泌功能，促進細胞外基質合成，進而達到促進軟骨修復的作用［11-12］。本課題組之前的實驗研究結果也顯示，PRP富含生長因子TGF?β，關節(jié)腔內(nèi)注射PRP對于山羊骨關節(jié)炎具有治療效果［13］。

表4 不同K?L分級患者治療前、后VAS評分比較Table 4 Comparison of the VAS score among patients with different K?L grades before and after treatment （）

表4 不同K?L分級患者治療前、后VAS評分比較Table 4 Comparison of the VAS score among patients with different K?L grades before and after treatment （）

*：t值和P值指治療后1個月和治療前對比的結果。

表5 不同K?L分級患者治療前、后WOMAC評分比較Table 5 Comparison of the WOMAC score among patients with different K?L grades before and after treatment （）

表5 不同K?L分級患者治療前、后WOMAC評分比較Table 5 Comparison of the WOMAC score among patients with different K?L grades before and after treatment （）

*：t值和P值指治療后1個月和治療前對比的結果。

通過對比研究發(fā)現(xiàn)，單次使用PRP 治療膝骨關節(jié)炎的療效持續(xù)時間有限，僅在治療后3 個月內(nèi)的療效優(yōu)于對照組，而在6 個月之后與對照組療效無顯著差異。Patel 等［14］也采用單次注射PRP 治療膝骨關節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)其療效僅能持續(xù)至治療后6 個月。有學者認為多次注射可以延長PRP 的療效時間。Smith等［15］進行了一項FDA 批準的前瞻性隨機對照研究，采用生理鹽水作為安慰劑對照，進行3次關節(jié)腔內(nèi)注射（每周1 次），發(fā)現(xiàn)PRP 療效可維持12 個月。黃山東等［16］指出在關節(jié)鏡術中及治療后4周時2 次使用PRP，治療膝骨關節(jié)炎的療效可維持2 年。但是Patel等［14］指出單次注射與2次注射PRP在減輕膝骨關節(jié)炎疼痛、緩解癥狀方面的效果無差異。

本次研究排除了K?L分級4級的重度膝骨關節(jié)炎患者，此類患者通常需要人工關節(jié)置換手術治療；同時排除了K?L分級1級的患者，此類患者骨關節(jié)炎病程較短，較少合并嚴重的半月板退變，一般無需住院治療。本研究結果顯示，對于K?L分級2級和3 級的膝骨關節(jié)炎患者，PRP 的療效持續(xù)時間不同，對于K?L 分級2 級的患者療效持續(xù)時間更長。這一發(fā)現(xiàn)與其他研究的結果相符合。Chang等［17］納入16篇原始研究，系統(tǒng)評價了PRP注射在治療退行性膝關節(jié)疾病中的療效，發(fā)現(xiàn)輕度患者（K?L 0、1、2級）的療效優(yōu)于中重度患者（K?L 3、4 級）。Kon等［18］采用PRP 注射治療100 例膝骨關節(jié)炎患者，進行了前瞻性隊列研究，結果顯示對于病情較輕的患者，PRP可以更好地減輕疼痛、改善功能。

本次配對研究嚴格控制了非處理因素，有效降低了年齡和性別等非處理因素對研究結果的干擾，降低個體變異的水平，使術后療效的差異集中反映在是否接受PRP治療這一處理因素上，從而減少抽樣誤差，進而能夠以較少的樣本量得出較高可信度的結果。然而本研究并非隨機對照的雙盲研究，其結果有待更多高等級的循證醫(yī)學證據(jù)證實。另外，本次研究中全部采用了單一的商品化的PRP 制備方法，無法探討關于PRP制備方法和成分在治療膝關節(jié)退變中的不同作用。

綜上所述，使用PRP 治療膝骨關節(jié)炎，可以達到緩解疼痛、恢復膝關節(jié)功能的效果。但其療效持續(xù)時間有限。K?L 分級2級患者的療效持續(xù)時間長于K?L分級3級患者。