嗜酸性粒細(xì)胞與慢性阻塞性肺病急性加重嚴(yán)重程度的關(guān)系

徐婷婷，宋偉偉，承璐瀟，吉寧飛，黃 茂*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，2老年科，江蘇 南京 210029

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonarydisease，COPD）簡(jiǎn)稱慢阻肺，是全球常見(jiàn)慢性病及致死的主要原因之一，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。2007年鐘南山等研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)40 歲以上COPD 患病率為8.2%，2018年王辰等進(jìn)行中國(guó)成人肺健康研究表明我國(guó)40歲以上成人COPD患病率為13.7%，患病總?cè)藬?shù)近1 億人［2］，患病率及患病人數(shù)較前有所上升［3］。COPD 以呼吸道癥狀和持續(xù)氣流受限為特征，因急性加重而住院的COPD 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高［4］。目前慢性阻塞性肺病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）診斷基于患者主觀癥狀，缺乏客觀指標(biāo)判別患者入院時(shí)病情，因此，探索簡(jiǎn)便的生物標(biāo)志物以早期識(shí)別AE?COPD人群，對(duì)評(píng)估病情、制定治療方案至關(guān)重要。

目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)部分AECOPD 為嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）表型即氣道EOS聚集的炎癥反應(yīng)，證實(shí)血EOS可預(yù)測(cè)慢阻肺患者未來(lái)急性加重風(fēng)險(xiǎn)，但關(guān)于血EOS與AECOPD 的嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸的關(guān)系尚缺乏了解。

關(guān)于EOS 型AECOPD 的定義尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，參考國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，AECOPD外周血EOS≥2%的界值和痰液EOS≥3%相關(guān)性最敏感（敏感性90%）［5-6］。本文采用EOS 作為標(biāo)志物，定義外周血EOS≥2%為EOS?AECOPD，將研究對(duì)象分為EOS?AECOPD（外圍血EOS≥2%）和非EOS?AECOPD（外圍血EOS＜2%）兩組，比較兩組患者基本臨床信息、住院期間病情、細(xì)菌感染情況和住院結(jié)局等指標(biāo)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

回顧性收集2017年1月1日—12月31日期間因AECOPD 入住南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合重度AECOPD診斷，年齡≥40歲，入院24 h內(nèi)有血常規(guī)結(jié)果，多次入院患者取第1次數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并變應(yīng)性疾病，如支氣管哮喘者；②合并活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張伴感染、間質(zhì)性肺病者；③合并其他風(fēng)濕性疾病累及肺臟；④精神疾病患者，不能準(zhǔn)確判斷是否加重者。本研究共收集352例患者信息，排除106例，納入246例。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并知情同意。

1.2 方法

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，收集重度AECOPD 住院患者的基本臨床情況及住院結(jié)局等指標(biāo)。主要研究事件：住院期間病情，將住院期間告病危患者的病情定義為病危，余為非病危。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0分析軟件處理數(shù)據(jù)，符合方差齊性、正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料或有序變量用中位數(shù)（四分位間距）表示，兩組間比較用Mann?WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)，3 組以上比較用Kruskal?Wallis檢驗(yàn)；對(duì)于二分類資料，用頻數(shù)、百分比描述，組間比較用卡方檢驗(yàn)。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)行二元多因素Logistic 回歸分析探索與住院病情相關(guān)的變量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本臨床資料比較

本研究共納入246 例患者資料，其中EOS?AE?COPD患者63例（25.6%），非EOS?AECOPD患者183例（74.4%），兩組性別、住院天數(shù)、病程長(zhǎng)短、吸煙狀態(tài)和吸煙指數(shù)、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、D?二聚體差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。非EOS?COPD 患者年齡較大，白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞（neutrophil，NE）、中性粒淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、尿素氮均較高，淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LYM）、鈣離子較低。兩組患者基本信息比較具體見(jiàn)表1。

2.2 兩組合并癥及治療轉(zhuǎn)歸情況

表2 分析了EOS?AECOPD 和非EOS?AECOPD兩組患者并發(fā)癥、靜脈使用激素、住院期間病情嚴(yán)重程度、住院結(jié)局的情況。兩組患者心腦血管事件、心律失常、肺心病比例及合并癥個(gè)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，EOS?AECOPD 組患者合并呼吸衰竭比例是28.6%，非EOS?AECOPD 組為51.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。兩組患者住院期間全身靜脈使用糖皮質(zhì)激素占比分別為31.7%和59.0%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。EOS?AECOPD患者較非EOS?AECOPD 患者住院期間病情危重患者比例低（17.5vs.35.5%，P=0.007）、住院期間死亡比例低（0vs.8.2%，P=0.041），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 AECOPD患者病情的多因素分析

首先對(duì)影響AECOPD 患者住院期間病情的因素行單因素回歸分析，得出對(duì)住院期間病情嚴(yán)重（是否病危）有意義的指標(biāo)為：年齡、病程、WBC、NE、LYM%、EOS、EOS%、NLR、ALB、尿素氮、肌酐；行二元多因素Logistic分析，結(jié)果顯示EOS≥2%是患者病情危重的保護(hù)性因素［OR（95%CI）=0.271（0.105～0.700），P＜0.05］，肺心病、呼吸衰竭、高NLR是患者病情危重的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素（P＜0.05，表3）。

3 討論

AECOPD 指呼吸困難加重、痰量增加、咳黃痰等癥狀，需要改變當(dāng)前治療方案［7］，急性加重導(dǎo)致患者肺功能下降、并發(fā)癥增多、病死率增加［8-9］。目前其診斷依賴患者臨床表現(xiàn)，然而其病理特點(diǎn)和臨床特征各異，需要有效的生物標(biāo)志物互相區(qū)分。為了客觀鑒別COPD 加重表型，指導(dǎo)治療，Bafadhel等［6］將COPD分為4種表型，其中以EOS作為生物標(biāo)志物的EOS?COPD 患者急性加重期氣道EOS 升高，且未來(lái)急性加重風(fēng)險(xiǎn)更大，對(duì)吸入型糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)更好［10］，最新指南也推薦EOS作為指導(dǎo)吸入性糖皮質(zhì)激素使用的標(biāo)志物［7］。目前研究多探討EOS?COPD與急性加重率和糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)性之間的關(guān)系，對(duì)于重度EOS?AECOPD患者的住院轉(zhuǎn)歸研究較少。本文通過(guò)比較EOS?AECOPD 和非EOS?AECOPD 兩組住院患者的基本臨床資料、病情和轉(zhuǎn)歸，旨在探究重度急性加重人群的血EOS和急性加重病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，識(shí)別病情嚴(yán)重的AECOPD患者，指導(dǎo)早期精準(zhǔn)治療。

表1 兩組基本臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups

表2 兩組合并癥及治療措施和出入院病情的對(duì)比Table 2 Comparison of complications，treatment and con?ditions

表3 AECOPD患者病情?病危的多因素分析Table 3 Multi?factor analysis of critical AECOPD pa?tients

本研究共納入重度AECOPD 患者246 例，其中EOS?AECOPD患者63例（25.6%），與以往報(bào)道的EOS?AECOPD約占總AECOPD的10%～66%相近［10-11］。本研究發(fā)現(xiàn)，與EOS?AECOPD 組相比，非EOS?AECO?PD組患者年齡大、NLR高、淋巴細(xì)胞比例低、鈣離子低、合并呼吸衰竭比例和病情危重比例高、全身靜脈使用激素多，病死率高，EOS?AECOPD 組患者病情更輕，呼吸衰竭比例更少，住院結(jié)局更好。多因素回歸分析提示，高NLR、合并肺心病、呼吸衰竭的患者病情更嚴(yán)重，低EOS（EOS＜2%）是患者病情危重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，EOS≥2%的急性加重患者病情嚴(yán)重程度相對(duì)較輕。關(guān)于NLR和AECOPD的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)NLR和AECOPD 病情嚴(yán)重程度正相關(guān)［12］。根據(jù)指南，對(duì)于病情嚴(yán)重患者，可以短期全身靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，本研究表明非EOS?AECOPD患者病危比例高，EOS?AECOPD 患者病危比例低，可能因?yàn)榉荅OS?AECOPD患者住院期間病情較重，臨床醫(yī)生經(jīng)過(guò)評(píng)估后，傾向于全身使用糖皮質(zhì)激素。關(guān)于EOS 水平和AECOPD 的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)EOS 較高的COPD 患者肺功能較好、生活質(zhì)量更高、感染更少、生存時(shí)間更長(zhǎng)，存活結(jié)局可能更好［5，13］。外圍血EOS降低與急性加重程度有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)非EOS?AE?COPD 患者需要無(wú)創(chuàng)通氣的比例大、無(wú)創(chuàng)通氣失敗率高，感染敗血癥及病原體耐藥的比例都更高，患者病情更重，入住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）比例、住院時(shí)間和病死率增加［14-15］。EOS 可發(fā)揮固有免疫作用，還可放大Th1型免疫反應(yīng)，非EOS?COPD 和EOS?COPD 患者急性加重具有異質(zhì)性，急性加重時(shí)氣道炎癥反應(yīng)類型不完全相同，鼻病毒感染引起COPD急性加重時(shí)，通過(guò)核因子?kappa B（nucle?ar factor?kappa B，NF?κB）誘導(dǎo)黏附分子?1 的表達(dá)，釋放趨化因子，激活趨化因子受體3，募集EOS浸潤(rùn)氣道，促進(jìn)組織局部EOS增加，可能導(dǎo)致COPD的急性加重。使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，激素與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后，影響NF?κB 轉(zhuǎn)錄速度，抑制趨化因子基因表達(dá)，拮抗促炎基因表達(dá)，減少EOS的趨化和激活，發(fā)揮抗炎作用［16-17］。兩組間的病情和結(jié)局的差異可能是糖皮質(zhì)激素治療后，與低EOS?AECOPD 患者相比，EOS?AECOPD 患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)更好，糖皮質(zhì)激素可以改善肺功能和氧合情況，減輕AECOPD 急性加重的癥狀，好轉(zhuǎn)更加迅速［6，10］。本研究為回顧性研究，根據(jù)EOS 高低分組，無(wú)法完全匹配研究對(duì)象信息，結(jié)果表明非EOS?AECOPD組患者年齡更大，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在分析結(jié)局指標(biāo)時(shí)，將年齡納入多因素回歸模型，結(jié)果表明年齡不是患者病情嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素，低EOS是患者病情嚴(yán)重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本回顧性研究客觀、多次審核患者的住院結(jié)局，發(fā)現(xiàn)住院期間15例（8.2%）的死亡AECOPD患者均來(lái)自非EOS?AECOPD 組，死亡第一診斷均為“慢性阻塞性肺病急性加重”，其中6例第二診斷為“2型呼吸衰竭”，3 例為“1 型呼吸衰竭”，3 例為“肺部感染”，2 例為“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病”，1 例為“慢性肺源性心臟病”。EOS?AECOPD 組中住院期間無(wú)人死亡（P=0.014），提示低EOS 型AECOPD 患者醫(yī)院病死率較高，高EOS型AECOPD 患者治療后存活率更高。以往有多項(xiàng)研究支持這一觀點(diǎn)，使用糖皮質(zhì)激素的EOS?COPD 患者住院時(shí)間和病死率更低、住院結(jié)局更好［18］。EOS 較低的非EOS?AECOPD 患者醫(yī)院敗血癥概率大、容易出現(xiàn)抗生素耐藥、病情更重、預(yù)后更差、死亡風(fēng)險(xiǎn)更高［14，19］。DECAF 評(píng)分能較好地評(píng)估COPD 患者死亡概率，其中將低EOS列為預(yù)測(cè)COPD 高病死率的因子［20］，減少痰液或血液中EOS可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［15］，這一問(wèn)題仍需進(jìn)行更多的大樣本、前瞻性、雙盲、平行對(duì)照研究。

本研究將重度AECOPD 患者分為EOS?COPD組和非EOS?AECOPD 組，發(fā)現(xiàn)非EOS?COPD 組患者入院病情較重、并發(fā)呼吸衰竭比例大、靜脈使用糖皮質(zhì)激素多、病死率高；血EOS 可指導(dǎo)判別COPD急性加重表型、評(píng)估急性加重程度、預(yù)測(cè)治療結(jié)局，從而在入院早期針對(duì)高危人群積極治療，對(duì)臨床實(shí)踐有一定價(jià)值。