氫嗎啡酮作為佐劑用于區(qū)域麻醉的有效性及安全性研究進展

劉航 杜曉宣

【摘要】 氫嗎啡酮（Hydromorphone，HM）是強效阿片類藥物，鎮(zhèn)痛效果強，不良反應少，在臨床中使用日益廣泛。氫嗎啡酮加入局麻藥能夠加快局麻藥起效時間，延長局麻藥作用時間，鎮(zhèn)痛效果確切。這使得區(qū)域麻醉中使用氫嗎啡酮佐劑，可能更獲益。因此，本文結合其局部藥理機制，綜述氫嗎啡酮作為局麻藥佐劑在區(qū)域麻醉中使用的有效性和安全性。

【關鍵詞】 氫嗎啡酮 外周神經(jīng)阻滯 椎管內麻醉

Research Progress on Effectiveness and Safety of Hydromorphone as Adjuvant in Regional Anesthesia/LIU Hang， DU Xiaoxuan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（29）： -184

[Abstract] Hydromorphone （HM） is a powerful opioid drug with strong analgesic effect and few adverse reactions， so it is widely used in clinic. Hydromorphone can accelerate the onset time of local anesthetics and prolong the action time of local anesthetics. This may make the use of Hydromorphone adjuvant in regional anesthesia more beneficial. Therefore， this paper reviews the efficacy and safety of Hydromorphone as a local anesthetic adjuvant in regional anesthesia.

[Key words] Hydromorphone Peripheral nerve block Intrathecal anesthesia

First-authors address： The Sixth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.29.045

氫嗎啡酮（Hydromorphone，HM）又名二氫嗎啡酮或雙氫嗎啡酮，是一種強效阿片類藥物，為嗎啡半合成衍生物，鎮(zhèn)痛效果較嗎啡強且不良反應少。氫嗎啡酮于1924年在德國合成，1984年經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準應用于臨床。在歐美國家，氫嗎啡酮被制成多種制劑，廣泛應用于各種中、重度疼痛的鎮(zhèn)痛治療[1]。國內氫嗎啡酮靜脈制劑在2013年上市以后，逐漸被應用于急慢性疼痛、圍術期鎮(zhèn)痛以及癌痛治療等方面。

由于長期以來并沒有理想的局麻藥問世，而局麻藥中添加阿片類等佐劑可能縮短局麻藥起效時間和延長局麻藥鎮(zhèn)痛時間，達到更好的區(qū)域麻醉效果[2-3]。因此，佐劑的研究在區(qū)域麻醉中持續(xù)受到關注。而近期氫嗎啡酮作為佐劑加入局麻藥應用于區(qū)域麻醉的臨床研究日益增多，所以本文擬綜述氫嗎啡酮作為佐劑在臨床使用中的有效性和安全性。

1 局部應用氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛機制

氫嗎啡酮作為阿片類鎮(zhèn)痛藥物，其發(fā)揮作用主要通過激動μ阿片受體，小程度上激動δ阿片受體。而μ阿片受體與δ阿片受體于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織都有廣泛分布。氫嗎啡酮局部給藥的作用機制則不同于全身給藥，全身給藥主要作用于中樞阿片受體，局部給藥可能主要通過與外周阿片受體結合[4]，少部分與脊髓背角阿片受體結合或經(jīng)血液循環(huán)作用于中樞阿片受體。研究證實，周圍神經(jīng)上存在阿片受體，氫嗎啡酮可以直接與之結合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[5]。另有研究表明在發(fā)生炎癥時，背根神經(jīng)節(jié)合成的阿片受體增加，經(jīng)軸突快速運輸，在神經(jīng)末梢炎癥組織聚集，同時炎癥破壞了神經(jīng)周圍膜，此時阿片類藥物更易與此部位阿片受體結合，增強鎮(zhèn)痛效果[6]。姜濤等[7]研究結果證明，嗎啡可以直接作用于大鼠外周神經(jīng)的阿片受體，明顯抑制神經(jīng)干動作電位幅值和傳導速度，加速局麻藥物的起效時間和延長局麻藥物的作用時間。氫嗎啡酮是嗎啡衍生物，推測其作為佐劑對局麻藥的影響機制與嗎啡相同。由于近些年有研究表明，外周阿片受體介導了全身使用阿片類藥物產生的大部分鎮(zhèn)痛作用[8-9]。所以局部使用氫嗎啡酮可直接獲得鎮(zhèn)痛效果，且較全身給藥較小劑量便可。

2 局部應用氫嗎啡酮的安全性

氫嗎啡酮的神經(jīng)毒性鮮有報道，目前現(xiàn)有研究并沒有證據(jù)顯示使用氫嗎啡酮會導致腎功能正常的患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應。有研究結果顯示，長時間大劑量使用氫嗎啡酮的腎損害患者會出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應，這可能與氫嗎啡酮主要代謝產物氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸苷（H3G）有關[10]。H3G無明顯活性，不具有鎮(zhèn)痛效能，只有長時間在體內蓄積，可能導致神經(jīng)興奮性增加而出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應。Kullgren等[11]前瞻性地評估156例接受定期氫嗎啡酮治療的臨終患者，以了解氫嗎啡酮誘導的神經(jīng)興奮（HINE），其定義為痛覺過敏、肌陣攣、異常性疼痛或癲癇發(fā)作，結果HINE發(fā)生率僅占6.4%，且所有患者未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。Paramanandam等[12]在觀察持續(xù)靜脈注射氫嗎啡酮治療腎功能不全臨終關懷患者的HINE發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，小劑量短時間使用氫嗎啡酮的患者未出現(xiàn)HINE。以上研究表明氫嗎啡酮導致的神經(jīng)毒性，可能隨劑量和時間增加，且與年齡增長、血清肌酐升高和惡性腫瘤的存在相關。氫嗎啡酮局部使用劑量較小，所以并不會導致患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應尤其是腎功能正常的患者。

氫嗎啡酮的不良反應主要與激動μ阿片受體相關。根據(jù)最近的一項研究表明MOR的信號傳導通過G蛋白介導的途徑起到鎮(zhèn)痛作用，通過β-arrestin介導的途徑產生不良反應[13]。氫嗎啡酮主要作用于G蛋白途徑，對β-arrestin作用很小，因此本身具有強大的鎮(zhèn)痛作用，而不良反應發(fā)生較少。氫嗎啡酮不良反應表現(xiàn)為呼吸抑制、眩暈、惡心、嘔吐、瘙癢、便秘、尿潴留等。這些不良反應大多與中樞阿片受體結合有關[14]。局部使用氫嗎啡酮藥物劑量相比全身用藥少，且多作用于外周阿片受體，相應不良反應發(fā)生更少。

呼吸抑制是氫嗎啡酮最危險的不良反應，然而大量臨床研究顯示氫嗎啡酮較少引起呼吸抑制。在氫嗎啡酮和嗎啡臨床效果比較的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，氫嗎啡酮的血腦屏障清除半衰期為28 min，遠快于嗎啡的166 min，這使得氫嗎啡酮更少發(fā)生呼吸抑制[15]。一項薈萃分析搜集了92例由于阿片類藥物使用所致術后呼吸抑制的病例，其中氫嗎啡酮僅有23例[16]。另一項比較氫嗎啡酮、嗎啡、芬太尼用于兒童整形外科手術術后鎮(zhèn)痛的研究結果顯示，氫嗎啡酮組與芬太尼組均未出現(xiàn)呼吸抑制，其他不良反應也低于嗎啡組[17]。可見氫嗎啡酮使用后發(fā)生呼吸抑制的頻率并不高。氫嗎啡酮的不良反應少，安全性相比嗎啡等其他阿片類藥物要高，但臨床應用時仍需要麻醉醫(yī)生及時觀察和對癥處理。

3 氫嗎啡酮應用于外周神經(jīng)阻滯

雖然外周神經(jīng)阻滯在手術麻醉和術后疼痛管理上存在許多優(yōu)勢，但是外周神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛時效受限于局麻藥物有限的作用時間，單次的神經(jīng)阻滯常常無法滿足患者術中或術后長時間的鎮(zhèn)痛需求。對此，臨床上有許多方法來延長局麻藥物鎮(zhèn)痛時間。例如加大局麻藥物濃度或劑量，但是研究表明，大劑量高濃度使用局麻藥物，很可能導致局麻藥物毒性反應[18]，這一方法并不可取。再或者留置導管進行連續(xù)周圍神經(jīng)阻滯，小劑量低濃度局麻藥物持續(xù)使用可取得良好的鎮(zhèn)痛效果，但是由于導管護理困難，患者依從性差等原因，導管脫落、移位、拔除困難、穿刺部位滲漏時有發(fā)生，甚至增加了患者感染的風險，有其弊端。局麻藥物中添加佐劑這一方法可以延長單次神經(jīng)阻滯局麻藥物鎮(zhèn)痛時間[19-20]，因而臨床備受關注。

臨床上阿片類藥物是最常用的局麻藥佐劑。氫嗎啡酮作為新型強效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，其加入局麻藥行外周神經(jīng)阻滯的臨床研究也日益增多。近期有諸多臨床研究顯示，氫嗎啡酮加入長效局麻藥（如羅哌卡因）能延長局麻藥物鎮(zhèn)痛時間，增強局麻藥物的鎮(zhèn)痛效果，行外周神經(jīng)阻滯麻醉手術后鎮(zhèn)痛效果滿意。陳金星等[21]在比較腹橫肌平面阻滯于婦科腹腔鏡術后鎮(zhèn)痛效果時顯示，氫嗎啡酮（0.1 mg）加入羅哌卡因（0.2%）組相比單獨使用羅哌卡因組效果更優(yōu)，復合組能明顯提高術后鎮(zhèn)痛質量，降低術后VAS評分，減少鎮(zhèn)痛藥總使用量，患者舒適度和滿意度更高。姚景余等[22]研究顯示，使用氫嗎啡酮（0.5 mg）復合羅哌卡因（0.3%）行胸椎旁阻滯的胸腔鏡肺葉切除術患者，術后自控靜脈鎮(zhèn)痛泵（PCIA）有效按壓次數(shù)減少，PCIA滿意度評分較高，不良反應發(fā)生率無明顯差異，復合組效果優(yōu)于羅哌卡因單獨使用組。楊文婧等[23]在腘窩坐骨神經(jīng)阻滯術中合用鹽酸氫嗎啡酮對羅哌卡因鎮(zhèn)痛時效的影響的研究中，發(fā)現(xiàn)了鹽酸氫嗎啡酮可以延長羅哌卡因的鎮(zhèn)痛時效，局麻藥配比采用0.01 mg/kg氫嗎啡酮復合0.4%羅哌卡因，但這一效能是否具有劑量依賴性并未觀察。氫嗎啡酮復合羅哌卡因在臂叢神經(jīng)阻滯中也表現(xiàn)出較好的影響效果[24]，有相關研究顯示，復合氫嗎啡酮組麻醉起效時間更快，麻醉維持時間更長，優(yōu)于單獨使用羅哌卡因組，且術后各時段患者疼痛指標均相對較輕，不良反應無差異性，值得臨床推廣。

就目前臨床研究結果來看，氫嗎啡酮作為局麻藥佐劑在外周神經(jīng)阻滯中表現(xiàn)出良好的作用，但是這些研究并未與靜脈使用氫嗎啡酮相對比，不能定論氫嗎啡酮局部給藥優(yōu)于靜脈給藥。而且氫嗎啡酮與局麻藥物的配比也需要進一步探討?？梢钥隙ǖ氖牵瑲鋯岱韧c局麻藥混合使用時，兩者劑量均偏小且起到協(xié)同作用。這可能比分別單獨使用更獲益。然而，國內外仍需要大樣本多中心臨床試驗證實鹽酸氫嗎啡酮佐劑對神經(jīng)阻滯的影響。

4 氫嗎啡酮應用于椎管內麻醉

阿片類藥物在椎管內分布途徑有（1）在脊髓及硬膜外腔分別通過脊髓動脈和硬膜外靜脈叢吸收進入體循環(huán);（2）隨著腦脊液頭向擴散;（3）結合于硬膜外脂肪。阿片類藥物隨著腦脊液頭向擴散程度與藥物脂溶性相關[25]。脂溶性越高的阿片類藥物，越快穿過硬膜和脊髓，從而快速進入體循環(huán)和在硬膜外脂肪內蓄積。這種從腦脊液向脊髓和硬膜外脂肪的快速轉移，使得親脂性阿片類藥物（如芬太尼和舒芬太尼）頭向擴散程度小，起效快，作用時間短。相比之下，親水性阿片類藥物（如嗎啡）向體循環(huán)的轉移要慢得多，導致更大程度的頭向擴散，鎮(zhèn)痛時間延遲和更長，延遲性呼吸抑制的發(fā)生率更高。氫嗎啡酮的親脂性不如芬太尼和舒芬太尼，親水性不如嗎啡[1]。因此，鞘內或者硬膜外使用氫嗎啡酮具有一定優(yōu)勢，即起效快，鎮(zhèn)痛時間較長。

目前，氫嗎啡酮與局麻藥已于鞘內和硬膜外途徑聯(lián)合給藥。在一項鞘內持續(xù)輸注氫嗎啡酮和布比卡因混合液用于治療腰椎板切除術后慢性頑固性疼痛的回顧性分析中，患者疼痛顯著減輕，鎮(zhèn)痛效果確切[26]。Lee等[27]對60例接受單側膝關節(jié)鏡檢查的患者鞘內單次給予氫嗎啡酮與布比卡因的混合液發(fā)現(xiàn)，復合5 μg和10 μg氫嗎啡酮組取得了更滿意的術后鎮(zhèn)痛效果，惡心嘔吐呈劑量依賴性增加，而其他不良反應少見。在各種手術（如婦產科、骨科、腎移植等）術后常使用氫嗎啡酮復合局麻藥硬膜外自控鎮(zhèn)痛（PCEA）[28-30]。在剖宮產術后鎮(zhèn)痛的一項比較性系統(tǒng)評價中，氫嗎啡酮無論與局麻藥合用于硬膜外鎮(zhèn)痛泵或單獨于硬膜外腔一次輸注，都表現(xiàn)出較強鎮(zhèn)痛效果，且優(yōu)于嗎啡[31]。另一項對髖關節(jié)置換的老年患者術后使用PCEA時發(fā)現(xiàn)，氫嗎啡酮復合羅哌卡因降低了血漿Aβ蛋白，可以預防術后認知障礙（POCD）的發(fā)生[29]。氫嗎啡酮加入局麻藥也可以改善骶管阻滯效果，延長阻滯時間，不增加不良反應發(fā)生率[32]。一項臨床研究結果顯示，氫嗎啡酮復合布比卡因可安全用于小兒骶管麻醉及術后鎮(zhèn)痛，術后運動阻滯功能不受影響[33]。另外有研究顯示，氫嗎啡酮在難治性癌痛方面作為輪轉藥物鎮(zhèn)痛時，復合羅哌卡因鞘內輸注鎮(zhèn)痛效果更佳[34]。可見氫嗎啡酮復合局麻藥于椎管內給藥用于各種手術和不同人群時，鎮(zhèn)痛效果確切，不良反應較少，安全性相對較高，值得臨床推廣。

綜上，氫嗎啡酮作為局麻藥佐劑在區(qū)域麻醉的臨床應用過程中表現(xiàn)出良好的效果，其神經(jīng)毒性反應和組織損傷等不良事件鮮有發(fā)生，自身不良反應發(fā)生率也較低。雖然臨床效果顯示其作為佐劑局部給藥可能優(yōu)于其他輔助給藥途徑（如靜脈、肌注），但缺乏相關對比研究證實，有效劑量也需要確定。而且基于現(xiàn)有證據(jù)，并不能證明氫嗎啡酮作為佐劑具有絕對的安全性，需要大量動物實驗和臨床研究進行探索。盡管如此，鑒于氫嗎啡酮在區(qū)域麻醉中展現(xiàn)的良好效果，臨床上值得推廣，同時也要權衡利弊，謹慎使用。

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（收稿日期：2020-12-29） （本文編輯：張爽）