替羅非班對(duì)急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療患者神經(jīng)功能及術(shù)后出血轉(zhuǎn)化的影響

謝 艷，周海英，楊 惠，徐麗娟，馮 婷

(1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，四川 成都 610500；2.四川省廣安市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 廣安 638000)

急性缺血性腦卒中(AIS)是我國(guó)居民致殘和致死的重要病因，患者主要通過(guò)動(dòng)靜脈溶栓及血管介入治療進(jìn)行救治，但血管內(nèi)治療均會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮造成機(jī)械損傷，加之患者可能存在開(kāi)通不完全或留置支架，從而易造成血管再閉塞，導(dǎo)致治療失敗[1，2]。針對(duì)再閉塞問(wèn)題，臨床日益重視AIS患者血管內(nèi)治療過(guò)程中的抗血小板治療，但應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷等傳統(tǒng)抗血小板藥物進(jìn)行抗血小板時(shí)會(huì)增加患者溶栓后24 h的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，而新型血小板表面糖蛋白GⅡb/Ⅲa拮抗劑替羅非班能夠抑制血小板聚集，干擾血栓的形成并阻礙已形成血栓的生長(zhǎng)于擴(kuò)散，發(fā)揮抗血栓作用[3]，目前已在心臟疾病中得到廣泛應(yīng)用[4]，但其在AIS患者血管內(nèi)治療中的安全性仍存在爭(zhēng)議[5，6]。本研究回顧性分析AIS患者資料，分析替羅非班在AIS血管治療中的療效和安全性，供臨床參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2019年12月我院收治的120例AIS患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查確診；②首次發(fā)病，發(fā)病后12 h內(nèi)入院；③CT排除顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血或其他明顯占位性病變；④無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并癌癥等其他重疾；②重要器官功能衰竭；③失訪患者。根據(jù)治療方案差異分為對(duì)照組58例和觀察組62例。對(duì)照組男32例，女26例；年齡51～76歲[(61.72±9.83)歲]；發(fā)病至治療時(shí)間2～8 h[(5.28±2.03)h]；合并疾?。焊哐獕?4例，糖尿病12例，高脂血癥18例；收縮壓132～180 mmHg[(149.96±23.72)mmHg]；舒張壓60～95 mmHg[(81.94±18.76)mmHg]，血小板計(jì)數(shù)150～260×109/L[(192.74±64.51)×109/L]；吸煙19例。觀察組男38例，女24例；年齡50～76歲[(60.96±8.71)歲]；發(fā)病至治療時(shí)間2～8 h[(5.49±1.94)h]；合并疾病：高血壓28例，糖尿病16例，高脂血癥20例；收縮壓130～178 mmHg[(151.46±22.57)mmHg]；舒張壓60～98 mmHg[(79.42±16.32)mmHg]，血小板計(jì)數(shù)156～265×109/L[(198.46±58.24)×109/L]；吸煙23例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法120例患者均符合靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療入選標(biāo)準(zhǔn)，參照我國(guó)《急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入治療流程與規(guī)范專(zhuān)家共識(shí)》[8]給予靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療，阿替普酶靜脈溶栓治療一次用量0.9 mg/kg，10%劑量于1 min內(nèi)經(jīng)靜脈推注完畢，剩余90%劑量在1 h內(nèi)持續(xù)經(jīng)靜脈滴注。隨后根據(jù)主治醫(yī)師對(duì)責(zé)任血管的判斷于手術(shù)操作技術(shù)的把控決定是否應(yīng)用替羅非班，對(duì)照組經(jīng)判斷均不應(yīng)用替羅非班，觀察組經(jīng)判斷均應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班：起始3 min內(nèi)靜脈推注10 μg/kg，隨后24 h以0.15 μg/(kg·min)滴注。所有患者經(jīng)CT檢查若無(wú)出血?jiǎng)t根據(jù)術(shù)前抗血小板藥物史情況進(jìn)行抗血小板聚集治療，無(wú)抗血小板藥物史給予阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg口服，有阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg史則口服阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg。治療期間觀察血糖、肝腎功能及血脂等變化情況，同時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能，若有異常積極給予對(duì)癥處理，定期進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)估，并行頭顱CT檢查。

1.3 觀察指標(biāo)①神經(jīng)功能缺損情況：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表[9](NIHSS)評(píng)估兩組患者治療前及治療后24 h、7 d、14 d的神經(jīng)功能缺損程度，分?jǐn)?shù)越高神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；②血小板功能及炎癥指標(biāo)：治療前及治療后14 d均采集患者血液標(biāo)本5 ml，離心處理后，采用血小板分析儀檢測(cè)血小板黏附率、血小板聚集率，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)檢測(cè)P-選擇素、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平；③預(yù)后和日常生活能力：治療前及治療后90 d，采用改良Rankin量表(mRS)評(píng)估患者預(yù)后，mRS評(píng)分越低預(yù)后越好；采用Barthel指數(shù)[10]評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力，分?jǐn)?shù)越高生活活動(dòng)能力越強(qiáng)；④不良事件：統(tǒng)計(jì)患者治療90 d出現(xiàn)的不良事件，主要包括再閉塞、術(shù)后缺血轉(zhuǎn)化、死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料組內(nèi)兩時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能缺損情況比較治療14 d內(nèi)，兩組NIHSS評(píng)分均降低，且觀察組治療24 h、7 d、14 d的NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組NIHSS評(píng)分比較 (分)

2.2 兩組血小板功能及炎癥指標(biāo)比較治療14 d后，兩組血小板聚集率、血小板黏附率、P-選擇素、hs-CRP、IL-6水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血小板功能及炎癥指標(biāo)比較

2.3 兩組預(yù)后及日常生活活動(dòng)能力比較治療90 d后，兩組mRS評(píng)分降低，Barthel指數(shù)評(píng)分提高，且觀察組mRS評(píng)分低于對(duì)照組，Barthel指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組預(yù)后及日常生活活動(dòng)能力比較 (分)

2.4 兩組不良事件發(fā)生情況比較治療后90 d內(nèi)，觀察組血管再閉塞率低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、非癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、其他部位出血及死亡發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良事件發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

AIS患者血管內(nèi)治療后14%～34%的患者可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生血管再閉塞，早期血管再閉塞是造成AIS殘疾率、死亡率增加的主要原因[11]。血管再閉塞的發(fā)生與血管內(nèi)治療造成血管內(nèi)皮機(jī)械損傷、阿替普酶早期激活人體纖溶系統(tǒng)后必然會(huì)導(dǎo)致凝血功能的亢進(jìn)、血管狹窄部位溶栓后仍存在等因素有關(guān)，血管內(nèi)治療的同時(shí)給予抗血小板治療維持溶栓效果是目前減少AIS血管再閉塞的重要方法[12]。但目前報(bào)道顯示，使用阿司匹林等藥物進(jìn)行抗血小板治療在降低血管再閉塞風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)增加了患者術(shù)后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，出血轉(zhuǎn)化是發(fā)生在AIS后梗死區(qū)內(nèi)繼發(fā)性出血，可導(dǎo)致患者病情惡化、預(yù)后差。因此，臨床仍需考慮尋找更為安全的抗血小板藥物用于減少AIS血管內(nèi)治療的血管再閉塞[13]。

替羅非班是第三代抗血小板聚集藥物，屬于血小板糖蛋白GⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，對(duì)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體具有高度親和力，可阻止其與纖維蛋白原的結(jié)合，從而阻斷血小板的交聯(lián)以及聚集，發(fā)揮抗血小板活化作用，且替羅非班抗血小板聚集效果呈劑量依賴(lài)性；此外，替羅非班半衰期較短，撤藥后血小板功能約在4 h即可恢復(fù)，藥物經(jīng)腎臟從尿液、糞便排出，能夠安全、有效地抑制血小板聚集，控制血栓形成并溶解新鮮血栓[14]。還有研究指出其可通過(guò)減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)從而有助于血液循環(huán)的恢復(fù)，減少再灌注損傷，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[15]。目前替羅非班廣泛應(yīng)用于心臟疾病的抗血小板治療中，療效確切，用藥安全，但在AIS血管內(nèi)治療中的應(yīng)用尚未普及，其作為抗血小板聚集藥物，與傳統(tǒng)的阿司匹林等藥物是否一樣會(huì)增加AIS患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議，需要更多臨床研究驗(yàn)證。本研究結(jié)果顯示，觀察組NIHSS評(píng)分、血小板功能指標(biāo)及炎癥指標(biāo)、mRS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明替羅非班在AIS血管內(nèi)治療中有助于促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高溶栓效果，減輕機(jī)體炎癥，從而有助于改善患者預(yù)后和日常生活能力。替羅非班能夠提高溶栓效果與其本身具有的抗血小板聚集功效有關(guān)，而抗血小板聚集后有助于增加腦血流量，減輕腦組織缺血缺氧程度，在一定程度上能夠避免過(guò)度神經(jīng)元細(xì)胞裂解和腦血管進(jìn)一步病變誘導(dǎo)的炎癥因子的富集，減輕炎癥反應(yīng)，而良好的抗凝血和抗炎作用有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)。此外，本研究還比較了兩組不良事件發(fā)生，其中，觀察組再閉塞率低于對(duì)照組，而出血轉(zhuǎn)化情況則與對(duì)照組并無(wú)明顯差異，提示AIS血管內(nèi)治療時(shí)應(yīng)用替羅非班能夠提高溶栓效果從而降低血管再閉塞風(fēng)險(xiǎn)，但并未增加術(shù)后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，替羅非班在AIS血管內(nèi)治療中有助于提高溶栓效果，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)、減輕機(jī)體炎癥，且并未增加術(shù)后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。但值得注意的是，目前替羅非班在AIS血管內(nèi)治療中暫時(shí)無(wú)相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)提供詳細(xì)的用藥劑量指導(dǎo)，普遍應(yīng)用劑量為起始3 min內(nèi)靜脈推注10 μg/kg、隨后24 h以0.15 μg/(kg·min)速率滴注的標(biāo)準(zhǔn)劑量，臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中仍需考慮患者病情選擇適宜的用藥時(shí)機(jī)和用藥劑量。