扶正消癥方對(duì)Ⅰb、Ⅱ期HBV-HCC患者微創(chuàng)術(shù)后T細(xì)胞亞群的影響*

趙佳田，馬素平，陳欣菊，陳曉琦

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)生率與致死率逐年上升，死亡人數(shù)約為全世界肝癌死亡人數(shù)的50%[1]。原發(fā)性肝癌患者生存期短，復(fù)發(fā)率高，術(shù)后5年期間，累積超過(guò)77%的肝癌復(fù)發(fā)[2-3]，2年內(nèi)為高發(fā)期。持續(xù)的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染與肝癌的發(fā)生最為密切，原發(fā)性肝癌80%發(fā)生在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上[4]，以乙型肝炎為慢性基礎(chǔ)的肝癌是乙型肝炎病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌(hepatitis B virus associated hepatocellular carcinoma，HBV-HCC)。有資料顯示，對(duì)于肝癌的治療，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合射頻消融術(shù)較單一的介入方式可獲得更高的腫瘤壞死率[5]；但反復(fù)行TACE使患者的免疫力下降、轉(zhuǎn)氨酶升高。胸腺肽α1注射液常作為免疫調(diào)節(jié)劑用于肝癌術(shù)后患者，可誘導(dǎo)T細(xì)胞的分化成熟、促使細(xì)胞因子生成從而提高機(jī)體的免疫力。筆者認(rèn)為，肝癌患者微創(chuàng)術(shù)后的本質(zhì)為正氣不足、瘀毒內(nèi)結(jié)，治療的原則為健脾益氣扶正、解毒散結(jié)祛邪、調(diào)和陰陽(yáng)使之平衡，凝練出扶正消癥方，意在扶正祛瘀以恢復(fù)陰平陽(yáng)秘的狀態(tài)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年12月至2019年4月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽病科及腫瘤科就診的患者65例，所有患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組33例、對(duì)照組32例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳細(xì)資料見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者均已簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組HBV-HCC患者一般資料比較 例

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，普通高等教育十二五國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》的“癌病”的臨床分型[7]，對(duì)正虛瘀結(jié)證判定標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成以下共識(shí)：主癥：①倦怠乏力，②右脅脹悶或刺痛，③脘腹脹滿，④納呆；次癥：①大便溏、黏滯不爽或大便干結(jié)，②面色晦暗，③脅下積塊，④皮膚蛛絲紋縷。舌質(zhì)暗紅，有瘀點(diǎn)，舌下脈絡(luò)瘀曲，苔白膩或白燥，脈弦細(xì)或弦滑或弦澀。以上符合主癥兩項(xiàng)及次癥兩項(xiàng)，參考舌脈，即可診斷。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)①臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照由中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[8]。②肝癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：參照2017年由中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[8]。③病情進(jìn)展判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)改良實(shí)體瘤客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)[9-10]評(píng)價(jià)病情緩解情況。

1.3 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合HBV-HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，且分期屬Ⅰb期、Ⅱ期；②經(jīng)微創(chuàng)術(shù)后2個(gè)月內(nèi)根治的患者：影像學(xué)證實(shí)體內(nèi)已達(dá)完全緩解；③年齡18～75歲，性別不限；④一般情況良好，入組前1周內(nèi)功能狀態(tài)卡氏評(píng)分≥60分；⑤中醫(yī)診斷為正虛瘀結(jié)證者；⑥患者簽署知情同意書(shū)。

1.3.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①同時(shí)患有其他未治愈的惡性腫瘤；②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aAspartate transaminase，AST)>5倍正常值和/或總膽紅素(total bilirubin，TBIL)顯著升高>3倍正常值者；③具有嚴(yán)重感染發(fā)熱、出血傾向、難治性腹腔積液和Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病患者；④孕婦和哺乳期患者；⑤研究者認(rèn)為其他原因不適合臨床試驗(yàn)者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組給予胸腺肽α1注射液(邁普新)(1.6 mg皮下注射，每周2次)，繼續(xù)給予核苷類(lèi)藥物抗病毒治療；對(duì)癥處理。

1.4.2 試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予扶正消癥方。治療開(kāi)始后服用扶正消癥方(顆粒劑，四川新綠藥業(yè)科技有限公司提供)口服，每日1劑，分早晚兩次溫水沖服。扶正消癥方的基本組成：黨參 15 g，薏苡仁30 g，水紅花子30 g，鱉甲10 g，醋柴胡6 g，白芍15 g，預(yù)知子15 g，壁虎3 g，雞內(nèi)金12 g，甘草6 g。

1.5 觀察指標(biāo)主要療效指標(biāo)：肝癌復(fù)發(fā)率；次要療效指標(biāo)：患者肝功能(ALT、AST)、甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)、生活質(zhì)量(通過(guò)卡氏評(píng)分評(píng)價(jià))、T細(xì)胞亞群。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者復(fù)發(fā)率比較治療后，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率為9.09%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為21.88%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者復(fù)發(fā)率比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后肝功能、AFP水平比較治療后，試驗(yàn)組ALT、AST、AFP顯著低于治療前(P<0.05)；且顯著低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能、AFP水平比較 M(P25，P75)

2.3 兩組患者治療前后卡氏評(píng)分比較治療后，兩組卡氏評(píng)分顯著高于治療前(P<0.05)，試驗(yàn)組治療后的卡氏評(píng)分高于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后卡氏評(píng)分比較 M(P25，P75)

2.4 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群比較治療后，兩組CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前(P<0.05)，試驗(yàn)組治療后的CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+顯著高于同期對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組CD3+CD8+顯著降低，且低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群比較

3 討論

肝癌患者主要病機(jī)是正氣不足、瘀毒內(nèi)結(jié)。TACE在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，不可避免地傷及正常的肝臟組織，射頻消融治療還可直接生熱。從中醫(yī)方面來(lái)說(shuō)，微創(chuàng)治療既是治病手段，也是致病因素，直接損傷氣血、津液，臟腑功能減弱。肝郁乘克脾土，木郁則土壅，肝困不達(dá)，脾無(wú)力化生氣血，運(yùn)化水谷功能亦受阻。一則“津液互生、津血互生”，血液生化乏源，肝臟失于濡養(yǎng)；二則水濕不化、濕熱內(nèi)生，聚濕成毒，熱凝為痰；三者肝的疏泄功能失常，瘀血內(nèi)生。痰濕瘀毒諸邪互結(jié)，居于脅下，進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，損傷正氣，加重肝絡(luò)瘀阻，正邪互相因果，形成肝癌微創(chuàng)術(shù)后正虛瘀結(jié)的病機(jī)特點(diǎn)。正虛以脾氣虧虛為主，邪實(shí)以瘀毒痰濕為多。

治療上宜健脾益氣、化瘀解毒兼以清熱化濕，增強(qiáng)機(jī)體正氣，以“祛邪外出”。方中黨參補(bǔ)益脾肺、補(bǔ)血生津，切中肝癌正虛為本之病機(jī)，為君藥；薏苡仁、水紅花子、鱉甲解毒散結(jié)、清熱除濕，共為臣藥；預(yù)知子、壁虎、白芍、雞內(nèi)金、甘草抗癌解毒、健脾養(yǎng)血、緩和藥性，共為佐藥；醋柴胡引諸藥直達(dá)肝經(jīng)，為使藥。

目前，微創(chuàng)治療本病術(shù)后存在復(fù)發(fā)率高的問(wèn)題，TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)治療使得肝癌的復(fù)發(fā)顯著降低，不良反應(yīng)減少[11-12]。TACE聯(lián)合中藥方案治療晚期HCC患者具有更好治療效果，優(yōu)于介入聯(lián)合索拉非尼[13]。金龍膠囊[14]、參芪扶正注射液[15]能夠顯著改善肝癌患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，改善免疫功能。

腫瘤微環(huán)境中免疫抑制、炎性因子等促使了腫瘤的生長(zhǎng)與侵襲[16-17]。腫瘤周?chē)M織中中性粒細(xì)胞數(shù)量增多，釋放的細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤血管的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[18]。相反，淋巴細(xì)胞抑制癌細(xì)胞的成熟，同時(shí)促進(jìn)其凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[19]。在腫瘤免疫應(yīng)答中，淋巴細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的腫瘤殺傷力呈正相關(guān)。肝癌患者的復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)期生存率與淋巴細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)[20-21]。有研究證實(shí)，外周血T細(xì)胞亞群的數(shù)值與PLC患者的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[22-23]。灌注化療促使Th1/Th2漂移，白細(xì)胞介素10、白細(xì)胞介素4等免疫抑制性細(xì)胞因子分泌增多，促進(jìn)腫瘤組織CD4+細(xì)胞分化為CD8+細(xì)胞，易形成免疫耐受狀態(tài)[24]。胸腺肽α1注射液可改善T細(xì)胞亞群的分布特點(diǎn)，減輕免疫抑制狀態(tài)，作為免疫調(diào)節(jié)劑恢復(fù)免疫功能[25]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率為9.09%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為21.88%，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，試驗(yàn)組ALT、AST、AFP顯著低于治療前(P<0.05)，試驗(yàn)組ALT、AST、AFP顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，試驗(yàn)組卡氏評(píng)分顯著高于治療前(P<0.05)，試驗(yàn)組卡氏評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，試驗(yàn)組CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前(P<0.05)，試驗(yàn)組CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，試驗(yàn)組CD3+CD8+顯著低于治療前(P<0.05)，試驗(yàn)組CD3+CD8+顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

綜上，扶正消癥方能夠降低HBV-HCC患者近期復(fù)發(fā)率，改善肝功能，提高生活質(zhì)量，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的分布，改善細(xì)胞的免疫功能有關(guān)。