GnRH-a聯(lián)合反向添加法治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果及對(duì)性激素影響研究

郭美萍 胡職青 王金永

子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）是臨床婦科常見(jiàn)病癥，是一種激素依賴(lài)性疾病，以育齡女性為主要發(fā)病群，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、下腹痛和痛經(jīng)、性交痛等。當(dāng)前，臨床以手術(shù)為主要方法，尤其是腹腔鏡手術(shù)是常用術(shù)式[1]。從臨床看，絕大部分患者非絕經(jīng)者，應(yīng)行保守術(shù)式，即最大限度切除EMT病灶，保留生育功能或卵巢功能，但術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)大。當(dāng)前，常在術(shù)后添加促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a），可減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。GnRH-a是一種天然促性腺激素釋放激素同工異質(zhì)體，能雙向調(diào)節(jié)垂體功能而產(chǎn)生藥物性卵巢切除作用，促使異位的子宮內(nèi)膜萎縮。但用藥期間易出現(xiàn)低雌激素癥狀、卵巢功能減弱等反應(yīng)，有報(bào)道稱(chēng)用藥期間加用少量雌激素行反向添加治療，有助于減輕不良反應(yīng)，提升療效[3]?；诖?，本文旨在對(duì)筆者所在醫(yī)院婦科2017年1月-2019年12月接治的106例EMT患者臨床治療進(jìn)行研究，剖析GnRH-a與反向添加法聯(lián)合的臨床實(shí)踐效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院婦科2017年1月-2019年12月接治的106例EMT患者作為研究對(duì)象，均經(jīng)癥狀、腹腔鏡及組織病理檢查等檢查確診，符合《婦產(chǎn)科學(xué)》有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診；（2）EMT分期為Ⅲ～Ⅳ期；（3）年齡23～40歲；（4）近6個(gè)月內(nèi)未用過(guò)雌激素類(lèi)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、腎、肝等功能障礙；（2）合并內(nèi)分泌、免疫系疾病；（3）合并其他婦科疾??；（4）妊娠及哺乳期。采用亂數(shù)表法分成兩組，每組53例。其中，聯(lián)合組年齡25～36歲，平均（34.2±5.1）歲；分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期23例；病灶直徑1.5～6.5 cm，平均（3.65±±0.83）cm。對(duì)照組年齡24～37歲，平均（34.1±5.0）歲；分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期18例；病灶直徑2.0～6.5 cm，平均（3.78±0.67）cm。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究?jī)?nèi)容符合醫(yī)學(xué)倫理要求，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

對(duì)照組采用GnRH-a常規(guī)治療，在腹腔鏡術(shù)后月經(jīng)來(lái)潮第2天開(kāi)始用藥，GnRH-a（注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球，上海麗珠制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093809，每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg，溶媒2 ml/支）皮下注射，3.75 mg/次，28 d 注射 1 次，共 3 次。

聯(lián)合組在上述治療基礎(chǔ)上聯(lián)合反向添加法治療，指導(dǎo)患者按照1 mg/d與5 mg/d量分別口服戊酸雌二醇片（Jenapham GmbH & Co.KG 拜耳，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20171038，規(guī)格：1 mg/片）和 地 屈 孕 酮 片（Abbott Healthcare Products B.V.， 注 冊(cè) 證 號(hào)H20170221，規(guī)格：5 mg/片），均持續(xù)用藥8周。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前后抽取患者晨起空腹外周靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心5 min，取上層清液送檢。通過(guò)電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清孕酮（P）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH），應(yīng)用羅氏Cobas 601型電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明操作。另外觀察用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)EMT臨床診療效果標(biāo)準(zhǔn)及復(fù)查情況判定療效：治愈，盆腔觸痛結(jié)節(jié)基本消失，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；好轉(zhuǎn)，盆腔觸痛結(jié)節(jié)體積逐步減小，且不良反應(yīng)少；無(wú)效，治療前后臨床癥狀體征無(wú)明顯改善，且易出現(xiàn)不良反應(yīng)[5]?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100% 。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過(guò)SPSS 20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，呈正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，組間用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（% ）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清性激素水平對(duì)比

治療前兩組P、E2、LH及FSH比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后聯(lián)合組各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清性激素水平對(duì)比 （±s）

表1 兩組治療前后血清性激素水平對(duì)比 （±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組（n=53） 1.85±1.31 1.22±0.24* 222.28±157.37 42.83±28.50* 3.24±0.72 0.41±0.04* 8.72±1.33 1.28±0.31*對(duì)照組（n=53） 1.92±1.23 1.68±0.58* 224.06±161.25 73.32±30.11* 3.16±0.65 0.83±0.07* 8.40±1.26 3.15±0.55*t值 0.284 5.335 0.058 5.354 0.600 37.930 1.272 21.560 P 值 0.777 ＜0.001 0.954 ＜0.001 0.550 ＜0.001 0.206 ＜0.001組別 P（nmol/L）E2（pmol/L）LH（mU/ml）FSH（mU/ml）

2.2 兩組臨床總有效率對(duì)比

聯(lián)合組治療總有效率為92.45% ，對(duì)照組為90.25% ，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.121，P=0.727），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床總有效率比較 例（% ）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

在用藥期間，聯(lián)合組出現(xiàn)失眠1例，性欲減退1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.77% ，對(duì)照組出現(xiàn)4例失眠，2例性欲減退，2例情緒波動(dòng)，不良反應(yīng)率發(fā)生為15.09% 。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.975，P=0.046）。

3 討論

EMT是臨床育齡女性常見(jiàn)病癥，對(duì)患者的生殖健康和日常生活造成很大不利影響。雖腹腔鏡手術(shù)有著創(chuàng)傷性小、出血量少、可保留生育功能等。但因大多數(shù)患者接受相應(yīng)術(shù)式治療時(shí)絕大多數(shù)是要求能最大化保留生育功能的手術(shù)為主，因而復(fù)發(fā)率較高[6-7]。如果切除不徹底，殘存異位內(nèi)膜細(xì)胞可經(jīng)激素繼續(xù)存活，增加病情復(fù)發(fā)概率[8]。所以為全面清除病灶，減少?gòu)?fù)發(fā)，在術(shù)后輔以藥物治療進(jìn)行鞏固很必要。

GnRH-a是一種最新的人工合成的十肽類(lèi)化合物，通過(guò)對(duì)垂體GnRH受體消耗實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)垂體作用，也就是在減少垂體分泌促性腺激素同時(shí)確保雌激素保持低水平，以改善患者臨床癥狀，并盡量避免病灶發(fā)展或惡化。其雖有較高GnRH受體親和力和水解酶抵抗力，能暫時(shí)抑制內(nèi)膜細(xì)胞生長(zhǎng)并逐步凋亡，較大程度減少病情復(fù)發(fā)，但長(zhǎng)時(shí)間用藥易出現(xiàn)情緒波動(dòng)、失眠等不良反應(yīng)[9-10]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)反向添加療法在EMT治療中逐步應(yīng)用開(kāi)來(lái)，多以戊酸雌二醇和地屈孕酮等藥物常見(jiàn)。戊酸雌二醇是一種雌激素藥物，在萎縮性陰道、骨質(zhì)疏松癥等雌激素匱乏引起的疾病中有確切療效[11]。地屈孕酮?jiǎng)t在EMT、先兆流產(chǎn)等婦科疾病中有廣泛應(yīng)用，不但療效確切且不良反應(yīng)少。同時(shí)，有研究顯示，GnRH-a治療同時(shí)聯(lián)合反向添加療法，戊酸雌二醇和地屈孕酮，可與GnRH-a共同作用，有效血清激素釋放，不斷調(diào)節(jié)患者血清性激素水平，還可減輕GnRH-a不良反應(yīng)影響。楊德紅等[12]研究報(bào)道，術(shù)后3個(gè)月GnRH-a組患者E2、FSH和LH水平分別為（45.78±8.80）pmol/L、（1.41±0.39）U/L、（0.62±0.12）U/L， 分 別 低 于 口 服避 孕 藥 組 的（80.08±9.04）pmol/L、（2.92±0.59）U/L、（2.03±0.58）U/L， 差 異 均 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＜0.05）。GnRH-a組總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.9% ，與口服避孕藥組的5.2% 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪15個(gè)月，GnRH-a組妊娠有效率為47.4% ，與口服避孕藥組的42.1% 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究中，治療后聯(lián)合組患者血清P、E2、LH及FSH均低于對(duì)照組，兩組治療總有效率無(wú)明顯差異。與相關(guān)研究結(jié)論基本吻合，但楊德紅等[12]研究數(shù)據(jù)相對(duì)較高，可能與選取病例數(shù)有關(guān)，同時(shí)其采用1年隨訪成功妊娠作為有效評(píng)估指標(biāo)，與本研究在數(shù)據(jù)上有一定不同。但本研究聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，與前人研究報(bào)道中GnRH-a聯(lián)合反向添加法治療子宮內(nèi)膜異位癥時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率為5.36% ，明顯低于對(duì)照組的18.69% 相符[13]。

綜上而言，GnRH-a聯(lián)合反向添加法治療EMT有著確切效果，可改善患者的性激素水平，且用藥不良反應(yīng)少，整體優(yōu)于常規(guī)用藥，值得臨床推薦。