HPV16/18陽(yáng)性直接轉(zhuǎn)診陰道鏡策略的價(jià)值＊

黃寧 白華 林曉琰 黃麗英 梁雯

宮頸癌是嚴(yán)重危害婦女健康的惡性腫瘤，在婦女腫瘤病中，宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌。全球范圍內(nèi)，每年有約50萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例，我國(guó)每年新發(fā)病例約13萬(wàn)，占全世界宮頸癌新發(fā)病例的1/4以上。大量研究證實(shí)，高危型人乳頭狀瘤病毒（HR-HPV）持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的基本因素和必要條件，而其中高危16/18型感染引起70% 的宮頸癌[1-2]。

所以，目前對(duì)高危16/18型感染者采用立即轉(zhuǎn)診陰道鏡的措施。但是，單純的HPV篩查往往敏感度高，而特異度較低，其結(jié)果往往會(huì)給臨床醫(yī)生進(jìn)一步治療帶來(lái)困惑，相當(dāng)一部分醫(yī)師會(huì)采取過(guò)度的治療方式，這樣會(huì)給患者的身體和心理帶來(lái)許多傷害。本研究以在筆者所在醫(yī)院就診并檢查的HPV16/18陽(yáng)性患者為研究對(duì)象，了解其宮頸癌及癌前病變的患病情況，現(xiàn)報(bào)告內(nèi)容詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月-2018年12月在筆者所在醫(yī)院就診，經(jīng)HPV分型檢測(cè)出單純HPV16或HPV18型DNA陽(yáng)性的200例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：有性生活史，行宮頸癌機(jī)會(huì)性篩查，臨床無(wú)癥狀，婦科檢查未見(jiàn)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有宮頸及陰道癌變及癌前病變，全子宮切除，先天性無(wú)陰道?；颊吣挲g22～72歲，平均（35.43士8.90）歲。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

檢查前24 h禁止性行為，3 d內(nèi)不可沖洗生殖道，對(duì)生殖道禁止用藥?；颊咴跈z查時(shí)均使用一次性宮頸脫落細(xì)胞采集器，在患者宮頸處順時(shí)針旋轉(zhuǎn)3～5周采集上皮細(xì)胞樣本，放置樣本管內(nèi)多次攪拌后進(jìn)行檢查。HPV-DNA檢測(cè)方法：cobas 12+2 HPV（PCR熒光法）。陰道鏡檢查及宮頸活檢：在患者知情同意的情況下，由2名經(jīng)過(guò)陰道鏡專業(yè)培訓(xùn)的專職醫(yī)師對(duì)HPV16/18型陽(yáng)性患者進(jìn)行陰道鏡檢查。陰道鏡操作流程：（1）用生理鹽水涂抹及清潔宮頸表面，調(diào)整放大倍數(shù)；（2）用5% 冰醋酸敷蓋在宮頸表面1 min，循序暴露檢查部位即轉(zhuǎn)化區(qū)、上皮、血管等處的變化及陰道壁情況直到醋酸作用后 3 min；（3）Lugol’s液，涂抹宮頸及陰道。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

在上述檢查過(guò)程中觀察宮頸外觀是否正常，形態(tài)是否有改變，是否有粗白上皮，出現(xiàn)及消退時(shí)間，有無(wú)鑲嵌、點(diǎn)狀血管、異形血管，碘試劑是否著色，在陰道鏡觀察異常處取活檢，如陰道鏡檢查無(wú)異常，則在鱗柱交界處取3、6、9、12點(diǎn)活檢，如陰道鏡下3型轉(zhuǎn)化區(qū)，則行宮頸管搔刮術(shù)，將所取組織存放在10% 福爾馬林溶液中，并加以固定，做成切片使用顯微鏡進(jìn)行觀察并診斷，診斷結(jié)果分為：宮頸黏膜慢性炎，低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)瘤變（LSIL），包括CINⅠ、CINⅡ，P16（-），高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSIL），包括CINⅡ，P16（+）、CINⅢ、原位腺癌（AIS）、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本次研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料計(jì)數(shù)資料以率（% ）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HPV16/18型感染者宮頸病變患病率比較

200例HPV16/18型感染者中，經(jīng)病理確診宮頸黏膜慢性炎85例（42.5% ），LSIL[CINⅠ/CINⅡ，P16（-）]56例（28.0% ），CINⅡ，P16（+）31例（15.5% ），CINⅢ 21例（10.5% ），宮頸鱗癌7例（3.5% ），HSIL占比為29.5% （59/200）。其中，HPV16型感染者147例，HSIL 54例，占比36.73% ，HPV18型感染53例，HSIL 5例，占比9.43% ，HPV16型感染者宮頸HSIL患病率高于HPV18型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.960，P=0.000）；HPV16型宮頸癌患病率為4.08% （6/147），HPV18型宮頸癌患病率為1.89% （1/53），兩組宮頸癌患病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.556，P=0.456）。

2.2 不同年齡HPV16/18型感染者宮頸病變情況比較

將研究者根據(jù)年齡分為5組，每組HSIL患病率分別為17.86% （5/28），26.53% （26/98），38.89% （21/54），33.33% （5/15），40.00% （2/5），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.525，P=0.474）；將患者以40歲為界，分為＜40歲組及≥40歲組，＜40歲組HSIL患病率為24.60% （31/126），≥40歲組37.84% （28/74），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.926，P=0.048），見(jiàn)表1。

表1 不同年齡HPV16/18型感染者宮頸病變情況比較 %

2.3 陰道鏡下不同轉(zhuǎn)化區(qū)類型宮頸病變情況比較

在陰道鏡下，轉(zhuǎn)化區(qū)或移行帶分為3型；本研究結(jié)果顯示，Ⅰ型轉(zhuǎn)化區(qū)HSIL患病率為21.59% （19/88），Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)為21.05% （8/38），Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)為43.24% （32/74），Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)HSIL患病率高于Ⅰ型和Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=10.671，P=0.005），見(jiàn)表2。

表2 陰道鏡下不同轉(zhuǎn)化區(qū)類型宮頸病變情況比較 %

2.4 陰道鏡檢查結(jié)果

陰道鏡下對(duì)宮頸病變的判讀結(jié)果分為正常、HPV感染，低度病變、HSIL、癌或可疑癌五類。將正常、HPV感染、低度病變對(duì)應(yīng)病理結(jié)果的黏膜膜慢性炎、CINⅠ/CINⅡ，P16（-），將HSIL、癌對(duì)應(yīng)病理結(jié)果CINⅡ，P16（+）、CINⅢ、AIS、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌，以病理檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，陰道鏡下對(duì)宮頸高級(jí)別病變的敏感度為89.83% ，特異度為80.14% ，見(jiàn)表3。

表3 陰道鏡檢查結(jié)果 例

3 討論

3.1 HPV16/18型檢測(cè)在宮頸病變檢測(cè)中的作用

流行病學(xué)研究顯示，世界范圍內(nèi)，子宮頸癌中最常見(jiàn)的HPV感染亞型為HPV16（57% ）、HPV18（16% ）[3]，因此，有研究將HPV16/18的基因分型方法作為子宮頸癌篩查的初篩手段，對(duì)HPV16/18陽(yáng)性患者直接行陰道鏡檢查，從健康角度及社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)行評(píng)價(jià)，具有較高的性價(jià)比[4]。在2015年美國(guó)陰道鏡及子宮頸病理協(xié)會(huì)（ASCCP）和美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）發(fā)布的子宮頸癌篩查臨床指南中，提出了以HR-HPV檢測(cè)作為子宮頸癌篩查的方案，并推薦HPV16/18陽(yáng)性患者直接行陰道鏡檢查[5]，2017年發(fā)布的中國(guó)子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問(wèn)題專家共識(shí)中，也持有相同觀點(diǎn)[6]。在本研究200例HPV16/18型感染者中，HPV16型感染者宮頸HSIL患病率高于HPV18型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.960，P=0.000），兩組宮頸癌患病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.556，P=0.456），將患者以40歲為界，＜40歲組HSIL患病率為24.60% （31/126），≥40歲組37.84% （28/74），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.926，P=0.048），年齡對(duì)于高級(jí)別患病率有一定影響，提示即使是對(duì)于HPV16/18型的感染者，也可以個(gè)體化的處理，判定是否可以進(jìn)行進(jìn)一步的分流和管理。

3.2 陰道鏡診斷宮頸病變的價(jià)值

陰道鏡能夠?qū)⒂^測(cè)到的圖像放大10～60倍，發(fā)現(xiàn)肉眼不能發(fā)現(xiàn)的微小病變，通過(guò)醋酸及碘試驗(yàn)?zāi)芨玫貙?duì)患者宮頸病變情況進(jìn)行觀察，有助于提高宮頸、生殖器等病變檢出率，達(dá)到早診斷、早治療的目的[7]。陰道鏡重點(diǎn)需要記錄的是關(guān)于病變的圖像信息特點(diǎn)[8-9]。陰道鏡指導(dǎo)下的定位活檢術(shù)，在患者宮頸癌早期的臨床診斷中具有十分重要的作用和價(jià)值，但是會(huì)受到檢查者的經(jīng)驗(yàn)及水平影響。不同的檢查者對(duì)鏡下的異常圖像認(rèn)識(shí)會(huì)有所不同，對(duì)陰道鏡圖像的描述、解釋及陰道鏡下的診斷具有一定的主觀性，導(dǎo)致存在一定的漏診及誤診情況，影響宮頸癌患者的早期治療[10]。Stuebs等[11]研究表明，對(duì)CIN進(jìn)行陰道鏡下活檢診斷的效果不顯著，漏診率與誤診率均較高。目前，對(duì)于陰道鏡檢查未發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，是否對(duì)患者進(jìn)行活檢存在著爭(zhēng)議。Pretorius等[12]研究發(fā)現(xiàn)，37% CIN2+病變是在陰道鏡觀察下未見(jiàn)異常的象限中隨機(jī)活檢發(fā)現(xiàn)的。喬友林等[13]對(duì)山西的1997例婦女同時(shí)進(jìn)行多種宮頸病變篩查方法的隨機(jī)雙盲研究，結(jié)果提示陰道鏡檢查的敏感性和特異性要低于宮頸液基細(xì)胞學(xué)及HPV篩查?？妆比A等[14]研究發(fā)現(xiàn)，陰道鏡對(duì)宮頸癌前病變的檢測(cè)敏感性與醋白上皮厚度相關(guān)，當(dāng)醋白上皮厚度＞441 μm者，陰道鏡檢測(cè)癌前病變的敏感性為94% ；而醋白上皮厚度＜139 μm者，其敏感性為31% 。因此，有學(xué)者認(rèn)為，陰道鏡下異常象限活檢+正常象限鱗狀交界處活檢+宮頸管搔刮術(shù)是陰道鏡診斷宮頸病變的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”[15]。本研究結(jié)果顯示，陰道鏡下對(duì)宮頸高級(jí)別病變的敏感度為89.83% ，特異度為80.14% ，而陰道鏡下Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)HSIL患病率高于Ⅰ型和Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)，這也提示，在宮頸檢測(cè)未見(jiàn)異常時(shí)，對(duì)于不能暴露于視野下的宮頸管內(nèi)病變，作為觀察性檢查工具的陰道鏡有局限性，可考慮行宮頸管搔刮術(shù)以提高宮頸高級(jí)別病變的檢出率。

綜上所述，針對(duì)目前HPV16/18型感染直接轉(zhuǎn)診陰道鏡的處理，受到陰道鏡的局限性、宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)等相關(guān)因素的影響，可考慮是否可以對(duì)相關(guān)人群進(jìn)行進(jìn)一步的分流，減少陰道鏡的轉(zhuǎn)診率，降低過(guò)度治療風(fēng)險(xiǎn)。