丁苯酞對(duì)腦缺血患者的臨床療效及對(duì)血清炎癥因子的影響

王軍峰 楊寶

急性腦缺血早期溶栓治療既可挽救瀕臨死亡的腦細(xì)胞，又可加重缺血細(xì)胞的損傷，甚至導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，此稱(chēng)為缺血再灌注損傷。研究顯示，腦缺血再灌注損傷與炎癥機(jī)制有密切聯(lián)系，腦缺血再灌注后梗死區(qū)及缺血半暗帶恢復(fù)血流后過(guò)度的炎癥反應(yīng)是造成再灌注損傷的重要原因[1]。丁苯酞是我國(guó)自主研制的新型腦組織保護(hù)藥物，可阻斷腦缺血治療過(guò)程中的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，阻斷腦缺血缺氧后的炎癥反應(yīng)，降低血清炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平，促進(jìn)血管生成及缺血缺氧神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后[2]。本研究的目的是分析丁苯酞對(duì)腦缺血患者神經(jīng)功能、日常自理能力的恢復(fù)及對(duì)血清炎癥因子水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性連續(xù)納入2018年3月-2020年3月本院收治的急性腦缺血行阿替普酶溶栓的96例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：兩組患者入院后均行急診顱腦CT或MRI檢查確診，診斷均符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2018）；既往無(wú)腦梗死后遺癥病史、日常自理能力正常；發(fā)病4.5 h內(nèi)，入院時(shí)有明顯神經(jīng)功能障礙（1分≤NIHSS評(píng)分＜20分），符合靜脈溶栓指征；住院資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：病情較重，生命體征不穩(wěn)定，合并重要臟器功能不全；溶栓24 h內(nèi)行CT或MRI檢查出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化；神志不清無(wú)法配合的患者。本次研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)臨床用藥不同分為觀察組48例和對(duì)照組48例。兩組性別、年齡、基礎(chǔ)病史及發(fā)病時(shí)間等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

入院確診后均急診行阿替普酶（規(guī)格：20 mg/支，生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH ＆ Co，KG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20160054）靜脈溶栓治療，根據(jù)患者體重計(jì)算阿替普酶用量（0.9 mg/kg，最大使用劑量為90 mg），其總量的10% 靜脈注射1 min，余90% 持續(xù)1 h靜脈泵入，同時(shí)給予活血化瘀、改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療。溶栓24 h內(nèi)行影像學(xué)檢查排除出血轉(zhuǎn)化后，給予規(guī)范的抗血小板聚集、他汀類(lèi)藥物和抗凝等藥物按中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018治療[3]。兩組基礎(chǔ)治療相同，對(duì)照組未聯(lián)合丁苯酞治療，觀察組溶栓后給予靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液100 ml（規(guī)格：100 ml/瓶，生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041），2次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組分別于溶栓前后24 h及治療14 d，采用NIHSS評(píng)分對(duì)患者神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)估，采用Barthel指數(shù)計(jì)分法對(duì)患者的日常生活活動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)定。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：基本治愈，神經(jīng)癥狀基本消失，生活基本自理，NIHSS評(píng)分減少91% ～100% ，Barthel指數(shù)100分；顯效，遺留輕微神經(jīng)癥狀，能獨(dú)立完成日常生活，小部分需人幫助，NIHSS評(píng)分減少46% ～90% ，Barthel指數(shù)75～95分；有效，遺留明顯神經(jīng)障礙，部分生活可自理，大部分需人幫助，NIHSS評(píng)分減少18% ～45% ，Barthel指數(shù)50～70分；無(wú)效，臨床癥狀無(wú)明顯改善甚至加重，總有效率=（基本治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100% 。

血清炎癥因子檢測(cè)方法：患者溶栓后即抽取靜脈血3 ml及以后每周抽取患者空腹靜脈血3 ml，用2 500 r/min轉(zhuǎn)速離心20 min后取上部血清，儲(chǔ)存在-30 ℃環(huán)境下以備檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清中hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，采用免疫放射法檢測(cè)PTX-3水平，所有檢測(cè)方法及試劑盒均相同。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（% ）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較

觀察組總有效率93.75% ，高于對(duì)照組的77.08% ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效效果比較

2.2 兩組溶栓前后及治療14 d的NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較

兩組患者溶栓前及溶栓后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療14 d，兩組NIHSS評(píng)分均較前顯著降低，Barthel指數(shù)較前顯著升高，且觀察組的NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組溶栓前后及治療14 d的NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較 [分，（±s）]

表3 兩組溶栓前后及治療14 d的NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較 [分，（±s）]

溶栓前 溶栓后 治療14 d 溶栓前 溶栓后 治療14 d觀察組（n=48） 15.55±1.64 6.51±0.35 4.75±0.53 41.21±8.12 53.22±6.85 70.65±8.02對(duì)照組（n=48） 15.87±1.45 6.65±0.51 5.19±0.48 41.98±7.76 54.62±7.01 59.87±8.98 t值 1.013 1.568 4.263 0.475 0.989 6.080 P值 0.313 0.120 0.000 0.635 0.325 0.000組別 NIHSS評(píng)分Barthel指數(shù)

2.3 兩組溶栓后及治療14 d的血清炎性因子水平的比較

兩組患者溶栓后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、PTX-3水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療14 d兩組患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、PTX-3水平均較治療前明顯降低，且聯(lián)合丁苯酞治療組明顯低于未聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者溶栓后及治療14 d血清炎性因子水平比較 （±s）

表4 兩組患者溶栓后及治療14 d血清炎性因子水平比較 （±s）

溶栓后 治療14 d 溶栓后 治療14 d 溶栓后 治療14 d 溶栓后 治療14 d對(duì)照組（n=48） 29.50±3.09 18.81±2.21 15.08±1.83 13.29±2.06 6.27±0.51 2.51±0.23 7.62±2.32 5.34±1.21觀察組（n=48） 29.14±2.98 11.20±2.10 15.57±1.04 10.07±1.77 6.18±0.36 1.88±0.25 7.59±2.38 3.23±1.31 t值 0.581 17.294 1.612 8.213 1.599 12.848 0.064 8.197 P值 0.562 0.000 0.110 0.000 0.320 0.000 0.950 0.000組別 IL-6（μg/L）hs-CRP（mg/L）TNF-α（μg/L）PTX-3（μg/L）

3 討論

急性腦缺血早期阿替普酶靜脈溶栓治療是目前最有效、最有希望使閉塞血管再通的治療方法之一，該治療可使缺血腦組織的血流迅速恢復(fù)，使缺血腦組織早期獲得再灌注，使局部腦組織缺血、缺氧造成的神經(jīng)功能損害癥狀和體征得到緩解[4]。但部分患者溶栓后出現(xiàn)臨床癥狀加重或出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙，可能與腦缺血再灌注損傷有關(guān)[5]。急性腦缺血及腦缺血再灌注后腦組織局部的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致腦損傷及神經(jīng)細(xì)胞死亡的主要原因，嚴(yán)重影響患者的神經(jīng)功能和自主行為能力的恢復(fù)[6-7]。炎癥因子IL-6和TNF-α在腦損傷炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，TNF-α是激活細(xì)胞因子的啟動(dòng)因子之一，腦缺血后TNF-α分泌明顯增多，TNF-α又可促進(jìn)IL-6因子分泌，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，造成炎癥區(qū)域血管通透性增加，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速腦水腫的形成，引起腦缺血、缺氧區(qū)域損傷[8]。hs-CRP與PTX-3是同源性炎性蛋白質(zhì)，在急性腦缺血后血中hs-CRP與PTX-3水平急劇上升，hs-CRP主要在IL-6誘導(dǎo)下由肝臟細(xì)胞分泌而來(lái)，hs-CRP為腦損傷早期炎性標(biāo)志物，參與腦梗死神經(jīng)細(xì)胞損傷、凋亡等過(guò)程；PTX-3由中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及樹(shù)突細(xì)胞等分泌而來(lái)，PTX-3是血管損傷后炎癥反應(yīng)和新生內(nèi)膜增厚的有效標(biāo)志，有研究顯示急性缺血性患者血清PTX-3水平增高程度與缺血程度呈正相關(guān)，血清PTX-3持續(xù)高水平患者預(yù)后較差[9]。文獻(xiàn)[10]研究血清炎癥因子與腦梗死的關(guān)系，結(jié)果顯示炎癥反應(yīng)可參與腦缺血性梗死的整個(gè)治療過(guò)程，有效地控制腦缺血再灌注后的炎癥反應(yīng)可能成為臨床治療的新目標(biāo)。

丁苯酞屬脂溶性藥物，活性成分容易通過(guò)血腦屏障作用于腦缺血部位。丁苯酞通過(guò)保護(hù)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能，抑制氧化應(yīng)激，改善側(cè)支循環(huán)及微循環(huán)，降低血腦屏障的通透性，抑制炎性細(xì)胞激活及炎性因子釋放等，從而改善受損腦組織的能量代謝，縮小缺血灶的面積、減輕腦水腫、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抑制凋亡[11]。趙雅寧等[12]發(fā)現(xiàn)，丁苯酞能明顯降低脂多糖誘導(dǎo)小鼠的TNF-α、IL-6等細(xì)胞炎性因子釋放，增加腦缺血再灌注大鼠皮質(zhì)和海馬中干細(xì)胞生長(zhǎng)因子蛋白的表達(dá)。這也說(shuō)明丁苯酞能夠有效抑制急性腦缺血及再灌注后的炎癥因子水平，促進(jìn)血管生成及缺血缺氧神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)，從而改善患者神經(jīng)功能及行為能力的恢復(fù)，改善患者臨床預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合丁苯酞治療14 d觀察組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)改善情況均優(yōu)于未聯(lián)合丁苯酞治療的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)觀察組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α、PTX-3水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，丁苯酞能明顯降低急性腦缺血患者的血清炎性因子水平，進(jìn)一步改善患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者的日常生活自理能力，臨床療效顯著。