糖尿病腎病患者血液透析中發(fā)生低血糖危險因素的Meta分析＊

張敏娜 周佩如 黃潔微 葉凱明 閆俊嵐

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病導(dǎo)致的慢性腎臟疾病，在30% ～40% 的糖尿病患者中可見，是終末期腎病最重要的原因[1]。血液透析是終末期腎病的主要治療方法，90% 以上的患者會選擇血液透析治療[2]。與非DN患者相比，在血液透析過程中DN患者并發(fā)癥更多，其中低血糖最多見，發(fā)生率高達(dá)20%[3]。多次重復(fù)的低血糖不僅會引起交感神經(jīng)興奮性降低、心臟迷走神經(jīng)和壓力反射減弱，還會導(dǎo)致不充分的透析、不可逆性的心腦細(xì)胞損害[4]。有低血糖發(fā)作的患者死亡風(fēng)險增加15% ，隨后發(fā)生嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險增加3.9倍[5]。目前國內(nèi)外關(guān)于DN患者血液透析中發(fā)生低血糖危險因素的結(jié)論不一，且有些研究結(jié)果甚至相反。本研究對DN患者血液透析中發(fā)生低血糖的危險因素進(jìn)行Meta分析，旨在明確DN患者血液透析中發(fā)生低血糖的危險因素，為臨床早期預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為明確診斷為DN的患者，并維持性血液透析3個月以上；（2）研究內(nèi)容為探討低血糖的危險因素；（3）研究類型為隨機(jī)對照試驗、隊列研究、病例對照研究；（4）結(jié)局指標(biāo)為低血糖[6]，經(jīng)血糖儀測定血糖值≤3.9 mmol/L判斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非英文、中文文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅保留出版日期最早且內(nèi)容詳實(shí)的1篇；（3）無全文或無法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

利用計算機(jī)系統(tǒng)有效檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，收集從建庫至2020年5月以中英文公開發(fā)表的文獻(xiàn)。采取主題詞與自由詞檢索互相結(jié)合的方式，并對納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步追溯。檢索詞采用糖尿病腎病、血液透析、低血糖、危險因素等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

采用EndNote X9軟件根據(jù)文獻(xiàn)的作者、年份和標(biāo)題進(jìn)行查重；兩名研究者分別對查找到的全部文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行閱讀，在初篩完成之后，仔細(xì)評估可能合格的文獻(xiàn)全文。當(dāng)兩名研究者納入研究不統(tǒng)一時，需要通過雙方商量或者詢問第3方的觀點(diǎn)決定。數(shù)據(jù)提取的基本內(nèi)容納入以下信息：納入研究、發(fā)表時間、研究地點(diǎn)、研究類型、病例數(shù)、危險因素。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

隨機(jī)對照試驗選取Cochrane手冊5.1.0版質(zhì)量評價工具[7]，內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法，分配方案隱藏，對研究對象及治療方案實(shí)施者采用盲法，對研究結(jié)果測量者采用盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源。納入研究若全部符合上述標(biāo)準(zhǔn)，則為A級；部分符合為B級；全部不符合為C級。隊列研究和病例對照研究選取各自對應(yīng)的紐卡斯?fàn)?- 渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）進(jìn)行質(zhì)量判斷[8]，內(nèi)容包括研究對象選擇，組間可比性及結(jié)果測量?？偡止灿?分，0～4分表示為低質(zhì)量文獻(xiàn)，5～9分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。先檢驗多個研究是否具有異質(zhì)性，當(dāng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P≥0.1，I2≤50% ，表示有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型合并分析；若P＜0.1，I2＞50% ，表示有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。存在異質(zhì)性時，采用敏感性分析和亞組分析進(jìn)行處理。二分類變量選擇比值比（odds ratio，OR）或相對危險度（relative risk，RR）為合并統(tǒng)計量，區(qū)間估計用95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出2 470篇文獻(xiàn)，去掉重復(fù)的文獻(xiàn)后為1 348篇。閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，納入63篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，最終納入文獻(xiàn)[9-26]，共18篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的特征及質(zhì)量評價

納入的研究發(fā)表在2008-2019年，英文2篇，中文16篇。其中隨機(jī)對照試驗9篇，隊列研究6篇，病例對照研究3篇。隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量等級全部為B級，隊列研究質(zhì)量得分6～8分，病例對照研究質(zhì)量得分6～7分，研究質(zhì)量滿足條件。文獻(xiàn)基本情況見表1。

表1 納入分析文獻(xiàn)的基本情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 年齡 文獻(xiàn)[20-22]報告了患者年齡與低血糖的關(guān)系。年齡≥60歲患者的低血糖發(fā)生率為43.85% ，年齡＜60歲患者低血糖發(fā)生率為18.43% 。納入研究間沒有異質(zhì)性（P=0.68，I2=0），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=4.16，95% CI（2.74，6.31），P＜0.000 01]，年齡≥60歲是DN患者血液透析中發(fā)生低血糖的危險因素，見圖2。

圖2 年齡與DN患者血液透析中發(fā)生低血糖關(guān)系的森林圖

2.3.2 性別 文獻(xiàn)[20-21，25-26]報告了患者性別與低血糖的關(guān)系。男性患者的低血糖發(fā)生率為36.90% ，女性患者低血糖發(fā)生率為33.79% 。研究間沒有異質(zhì)性（P=0.42，I2=0），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.23，95% CI（0.87，1.75），P=0.24]，見圖3。

圖3 性別與DN患者血液透析中發(fā)生低血糖關(guān)系的森林圖

2.3.3 DN病程 文獻(xiàn)[20-22]報告了患者DN病程與低血糖的關(guān)系，對指標(biāo)相同的2篇文獻(xiàn)[21-22]進(jìn)行Meta分析。DN病程＞1年患者的低血糖發(fā)生率為40.79% ，DN病程≤1年患者低血糖發(fā)生率為18.53% 。研究間沒有異質(zhì)性（P=0.99，I2=0），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR=2.98，95% CI（1.91，4.66），P＜0.000 01]，DN 病 程 ＞1年是DN患者血液透析中發(fā)生低血糖的危險因素，見圖4。

圖4 DN病程與DN患者血液透析中發(fā)生低血糖關(guān)系的森林圖

2.3.4 空腹血糖 文獻(xiàn)[23-24]報告了患者空腹血糖與低血糖的關(guān)系?？崭寡牵?.1 mmol/L患者的低血糖發(fā)生率為63.64% ，空腹血糖≥6.1 mmol/L患者低血糖發(fā)生率為15.38% 。研究間沒有異質(zhì)性（P=0.97，I2=0），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=4.14，95% CI（2.40，7.16），P＜0.000 01]，空腹血糖 ＜6.1 mmol/L 是DN患者血液透析中發(fā)生低血糖的危險因素，見圖5。

圖5 空腹血糖與DN患者血液透析中發(fā)生低血糖關(guān)系的森林圖

2.3.5 透析液 文獻(xiàn)[9-15，25]報告了透析液與低血糖的關(guān)系。應(yīng)用無糖透析液的患者低血糖發(fā)生率為27.81% ，應(yīng)用含糖透析液的患者低血糖發(fā)生率為14.45% 。研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=79% ），使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [RR=4.04，95% CI（1.53，10.68），P=0.005]，見圖6。進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，去除2篇隊列研究的文獻(xiàn)[10，25]，對6篇隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)[9，11-15]進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，得到P=0.90，使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明應(yīng)用無糖透析液是DN患者血液透析中發(fā)生低血糖的危險因素 [RR=5.12，95% CI（2.95，8.87），P＜0.000 01]，與總體效應(yīng)一致。

圖6 透析液與DN患者血液透析中發(fā)生低血糖關(guān)系的森林圖

2.3.6 胰島素 文獻(xiàn)[16-20]報告了胰島素與低血糖的關(guān)系。使用胰島素的患者低血糖發(fā)生率為52.02% ，未用胰島素的患者低血糖發(fā)生率為13.41% 。研究間沒有異質(zhì)性（P=0.94，I2=0），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [RR=3.86，95% CI（2.55，5.85），P＜0.000 01]， 說 明 使用胰島素是DN患者血液透析中發(fā)生低血糖的危險因素，見圖7。

圖7 胰島素與DN患者血液透析中發(fā)生低血糖關(guān)系的森林圖

2.3.7 口服降糖藥 文獻(xiàn)[21-22，25]報告了口服降糖藥與低血糖的關(guān)系。使用口服降糖藥的患者低血糖發(fā)生率為48.18% ，未用口服降糖藥的患者低血糖發(fā)生率為24.56% 。研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=93% ），使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.43，95% CI（0.65，3.18），P=0.38]。由于研究間存在異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，去除文獻(xiàn)[25]后，研究間沒有異質(zhì)性（P=0.89，I2=0），使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=2.12，95% CI（1.61，2.78），P＜0.000 01]，見圖8。由于納入口服降糖藥因素文獻(xiàn)數(shù)量較少，論證強(qiáng)度較弱，因此，尚不能確定使用口服降糖藥是否為DN患者血液透析中低血糖的危險因素。

圖8 口服降糖藥與DN患者血液透析中發(fā)生低血糖關(guān)系的森林圖

3 討論

年齡≥60歲、DN病程＞1年是DN患者血液透析中低血糖的危險因素，使發(fā)生低血糖的風(fēng)險分別增加了4.16、2.98倍。研究報道患者發(fā)生低血糖與高齡有關(guān)[27]。老年糖尿病患者感知低血糖能力降低、認(rèn)知功能下降及常有多種慢性疾病[28]，導(dǎo)致發(fā)生低血糖和無癥狀性低血糖的可能性顯著升高。Wang等[29]調(diào)查發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲的老年患者在糖尿病患者中的比例高達(dá)50% 以上，老年患者低血糖帶來的困擾不容忽視。長病程是低血糖的危險因素[30]，可能與患者長時間地接受治療，對自身血糖情況的關(guān)注度減小，服藥依從性減弱并且腎上腺素反應(yīng)也逐漸出現(xiàn)缺陷有關(guān)。

空腹血糖＜6.1 mmol/L、應(yīng)用無糖透析液是DN患者血液透析中低血糖的危險因素，使發(fā)生低血糖的風(fēng)險分別增加了4.14、4.04倍。有研究報道，在透析間期DN患者血糖值范圍控制在6.1～7.0 mmol/L時，透析過程中低血糖的發(fā)生較少[31]。血糖較低的患者透析過程中易出現(xiàn)低血糖，其原因有：（1）葡萄糖是小分子物質(zhì)，能自由通過血液透析器半透膜，隨廢液排出體外；（2）終末期腎病患者透析不充分，胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重，惡心、嘔吐、腹脹等癥狀時常出現(xiàn)，患者進(jìn)食減少，體內(nèi)葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)減少[25]，血糖較低的患者可能有更高的低血糖風(fēng)險。DN患者的血液透析過程中，使用不含葡萄糖的透析液易誘發(fā)低血糖的發(fā)生[32]。應(yīng)用無糖透析液時，患者每小時大約可流失5.5 g葡萄糖[20]，透析過程中血液的葡萄糖濃度逐漸降低，因此易造成低血糖。本研究中透析液因素雖然存在異質(zhì)性，但通過敏感性和亞組分析，將研究類型為隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)歸為一個亞組，結(jié)果顯示，應(yīng)用無糖透析液可使低血糖發(fā)生的風(fēng)險增加5.12倍，與總體綜合效應(yīng)一致，說明無糖透析液為DN患者血液透析中低血糖發(fā)生的危險因素的結(jié)論較為可靠。

使用胰島素是DN患者血液透析中低血糖的危險因素，使發(fā)生低血糖的風(fēng)險增加了3.86倍，使用口服降糖藥是否增加患者低血糖的風(fēng)險尚無法確定。低血糖在接受胰島素治療的血液透析患者中發(fā)生的頻率明顯更高[33]。當(dāng)腎功能不全時，胰島素在腎臟的滅活減少，而患者血液透析后胰島素的拮抗作用和被抑制狀態(tài)解除，使機(jī)體對胰島素的反應(yīng)性增強(qiáng)，促進(jìn)葡萄糖的應(yīng)用，且屬于大分子的胰島素不被透出，故血糖會降低，患者透析日仍規(guī)律使用胰島素容易導(dǎo)致低血糖發(fā)生[31，34]。本研究報告使用胰島素與低血糖發(fā)生關(guān)系的5篇文獻(xiàn)結(jié)果具有同質(zhì)性，表明使用胰島素是患者發(fā)生的低血糖危險因素，且結(jié)果較可信。雖然本研究的合并效應(yīng)沒有表明使用口服降糖藥是低血糖的危險因素，但經(jīng)過敏感性和亞組分析后，使用口服降糖藥可使低血糖發(fā)生的風(fēng)險增加2.12倍，說明排除樣本量較小的文獻(xiàn)，使用口服降糖藥可能是低血糖發(fā)生的危險因素。因本研究納入研究數(shù)量較少，關(guān)于使用口服降糖藥與低血糖的關(guān)系后期尚需進(jìn)一步驗證。

本研究納入的文獻(xiàn)篇數(shù)不多，不宜做漏斗圖，可能有發(fā)表偏倚或者其他偏倚。納入文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，分析原因可能是研究類型、樣本量大小的不同所造成。所以，建議以后進(jìn)行高質(zhì)量、多中心、大樣本的研究，能更全面地發(fā)現(xiàn)DN患者血液透析中發(fā)生低血糖可能的危險因素。