清熱利濕退黃方聯(lián)合ERCP治療梗阻性黃疸的臨床研究＊

張思容 陸永釗 許英銘 麥橋勛 岑鳳蘭 鐘華文

黃疸是肝膽外科常見疾病之一，多見于急性病毒性肝炎，甲、乙型肝炎病毒均可導(dǎo)致肝臟病變，多表現(xiàn)為上腹疼痛、惡心、食欲不振、乏力等，部分患者可轉(zhuǎn)為慢性，甚至病情進展為肝硬化或肝癌[1]。梗阻性黃疸是一組由膽管系統(tǒng)管腔內(nèi)、外或管壁本身的良惡性病變引起的膽管機械性阻塞，臨床表現(xiàn)為鞏膜及全身皮膚黃染，皮膚瘙癢，尿色如濃茶，陶土樣便等，常導(dǎo)致膽管擴張、膽汁淤積，常伴有膽道感染，給患者日常工作生活造成極大影響[2]。當前解除梗阻性黃疸的主要治療方法為手術(shù)治療，由于術(shù)前膽道梗阻對肝功能造成一定損傷，加之手術(shù)、麻醉、術(shù)后抗生素應(yīng)用等都會影響患者身體功能，患者術(shù)后并發(fā)癥較多，肝功能、腎功能不同程度受損，發(fā)生凝血機制障礙，對患者預(yù)后造成極大影響[3]。中醫(yī)學(xué)將“梗阻性黃疸”歸屬于中醫(yī)“腹痛”“脅痛”“黃疸”“蛔厥”等范疇，認為其病理因素不外濕邪、熱邪、寒邪、疫毒、氣滯、瘀血[4-5]。黃疸形成的關(guān)鍵是濕邪為患，有濕熱內(nèi)蘊、氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)等，治療應(yīng)以清熱利濕、利膽退黃、涼血止血、通腑排石為主。本次研究采用清熱利濕退黃方聯(lián)合經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangic pancreatography，ERCP）治療梗阻性黃疸，取得如下研究結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇陽江市中醫(yī)院消化科住院部2019年2月-2020年5月的梗阻性黃疸患者90例。根據(jù)梗阻的部位又可分為：肝內(nèi)膽管梗阻性黃疸和肝外膽管等。納入標準：（1）符合文獻[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》有關(guān)肝膽濕熱證黃疸的中醫(yī)診斷標準：目黃、身黃、小便黃，其中以目睛黃染為主，常伴食欲減退，口苦泛惡，脅痛腹脹，大便不調(diào)，小便短赤等癥狀，舌苔黃膩或黃燥或有紫斑，脈象弦數(shù)或弦滑或澀；符合文獻[7]《診斷基礎(chǔ)學(xué)》中梗阻性黃疸的西醫(yī)診斷標準：由于直接或間接膽管梗阻所引起的以高膽紅素血癥、組織和體液黃染、膽管擴張為主要臨床表現(xiàn)的一類疾病。（2）年齡≥18周歲，男女不限。（3）經(jīng)ERCP確診為梗阻性黃疸并取石，且放置鼻膽引流管。（4）取石過程順利，無膽漏、大出血、穿孔、重癥胰腺炎、嚴重感染等并發(fā)癥。（5）凝血酶原時間比正常值延長≤3 s，或國際標準化比率（INR）≤1.5；（6）血清白蛋白≥28 g/L；（7）血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）。排除標準：（1）合并膽囊結(jié)石或肝內(nèi)膽管結(jié)石；（2）合并嚴重心、肺、腦、腎疾病、糖尿病和腫瘤或不能耐受介入治療；（3）有絕對緊急外科手術(shù)指征如彌漫性腹膜炎、膽道穿孔及大出血等；（4）有嚴重凝血機制障礙或?qū)υ煊皠ǖ猓┻^敏；（5）某些特征人群（如孕婦、精神病患者等）。應(yīng)用SAS軟件由計算機產(chǎn)生隨機排列表的方法進行隨機化分為對照組與治療組，各45例。對照組男25例，女20例；年齡18～65歲，平均（48.22±6.34）歲；黃疸來源：膽總管結(jié)石16例，膽道括約肌狹窄12例，膽囊結(jié)石7例，急性胰腺炎5例，十二指腸腫瘤3例，其他2例。治療組男23例，女22例；年齡20～68歲，平均（49.10±6.82）歲；黃疸來源：膽總管結(jié)石15例，膽道括約肌狹窄14例，膽囊結(jié)石6例，急性胰腺炎6例，十二指腸腫瘤2例，其他2例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。患者已簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組均行ERCP+網(wǎng)籃取石術(shù)+鼻膽管引流術(shù)（endoscopic nasal biliary drainage，ENBD）治療：十二指腸鏡進至十二指腸降段乳頭處，插管成功后置入導(dǎo)絲，行乳頭預(yù)切開或球囊擴張乳頭，行膽總管造影顯示結(jié)石情況，予取石網(wǎng)籃或取石球囊必要時可應(yīng)急碎石器取石，取石完畢后沿導(dǎo)絲置入鼻膽管至膽總管，術(shù)后予預(yù)防/抗感染、PPI抑酸護胃、奧曲肽抑制胰液分泌減少術(shù)后胰腺炎發(fā)生等對癥支持治療。

治療組在此基礎(chǔ)上于術(shù)后第1～4天口服中藥制劑清熱利濕退黃方，方組：茵陳蒿30 g，金錢草30 g，大黃10 g，麩炒枳殼 15 g，白及 10 g，白術(shù) 15 g，茯苓 15 g，丹參 30 g，郁金 15 g，延胡索 20 g，海螵蛸 20 g，生姜 10 g，法夏 10 g，枸杞子10 g。由本院中藥房統(tǒng)一制成顆粒劑，1包/d（相當于上方1劑的藥量），400 ml溫開水沖服，分2次早晚溫服。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組疼痛、中醫(yī)癥狀、血流動力學(xué)、凝血功能、肝功能及結(jié)石殘留率。（1）疼痛情況，采用視覺模擬評分法（visual analog scale，VAS）對兩組患者術(shù)前 1 d、術(shù)后 5 d進行評估，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛[8]。（2）中醫(yī)癥狀療效，參考文獻[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中相關(guān)標準進行判定，分為治愈、顯效、有效、無效。治愈：患者癥狀基本消失，癥狀積分下降90% ～100% ；顯效：患者癥狀明顯改善，癥狀積分下降70% ～89% ；有效：患者癥狀有所改善，癥狀積分下降30% ～69% ；無效：患者癥狀無改善，癥狀積分下降＜30% ?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100% 。（3）血流動力學(xué)，采用LBY-N6A型檢測儀測定兩組術(shù)前 1 d、術(shù)后 5 d 血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血細胞比容（hematocrit，HCT）、全血黏度、血漿黏度。（4）凝血功能，采用DestingMax 400全自動凝血分析儀檢測兩組術(shù)前1 d、術(shù)后5 d血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原含量（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血漿D-二聚體（D-Dimer，D-D）。（5）肝功能，采用全自動生化分析儀測定總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）。（6）結(jié)石殘留率：術(shù)后第5天行腹部CT檢查，計算殘留結(jié)石直徑≥4 mm病例占全部觀察病例的百分比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（% ）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)前后VAS評分比較

兩組術(shù)前 1 d VAS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后5 d，治療組VAS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組手術(shù)前后VAS評分比較 [分，（±s）]

表1 兩組手術(shù)前后VAS評分比較 [分，（±s）]

組別 術(shù)前1 d 術(shù)后5 d對照組（n=45） 6.45±1.26 3.74±0.51治療組（n=45） 6.80±1.51 0.82±0.19 t值 1.194 35.991 P值 0.236 0.000

2.2 兩組中醫(yī)癥狀療效比較

治療組總有效率97.78% ，明顯高于對照組的86.67% ，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥狀療效比較 例（% ）

2.3 兩組手術(shù)前后血流動力學(xué)情況比較

術(shù)前1 d，兩組ESR、HCT、全血黏度、血漿黏度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后5 d，治療組ESR、HCT、全血黏度、血漿黏度水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組手術(shù)前后血流動力學(xué)情況比較 （±s）

表3 兩組手術(shù)前后血流動力學(xué)情況比較 （±s）

組別 時間 ESR（mm/h） HCT（% ） 全血黏度（mPa·s） 血漿黏度（mPa·s）對照組（n=45） 術(shù)前 1 d 31.77±7.64 50.47±6.84 6.33±1.72 1.90±0.37術(shù)后 5 d 25.25±8.40 48.76±5.24 5.17±0.94 1.44±0.31治療組（n=45） 術(shù)前 1 d 30.54±7.80 52.05±8.07 6.59±1.75 1.95±0.33術(shù)后 5 d 17.21±3.31 44.17±4.20 4.33±0.42 1.20±0.18兩組術(shù)前1 d比較t值 0.756 1.002 0.711 0.677兩組術(shù)前1 d比較P值 0.452 0.319 0.479 0.501兩組術(shù)后5 d比較t值 5.974 4.585 5.473 4.491兩組術(shù)后5 d比較P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組手術(shù)前后凝血功能情況比較

術(shù)前1 d，兩組PT、APTT、FIB、D-D水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后5 d，治療組PT、APTT、D-D水平高于對照組，F(xiàn)IB水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組手術(shù)前后凝血功能情況比較 （±s）

表4 兩組手術(shù)前后凝血功能情況比較 （±s）

組別 時間 PT（s） APTT（s） FIB（g/L） D-D（mg/L）對照組（n=45） 術(shù)前 1 d 10.84±1.33 28.64±6.54 5.82±1.31 2.50±0.76術(shù)后 5 d 11.47±1.80 31.72±7.70 4.94±1.07 2.47±0.69治療組（n=45） 術(shù)前 1 d 10.59±1.26 29.17±7.01 6.17±1.45 2.61±0.71術(shù)后 5 d 13.49±1.30 37.41±6.88 3.03±0.82 3.45±0.65兩組術(shù)前1 d比較t值 0.915 0.371 1.202 0.710兩組術(shù)前1 d比較P值 0.363 0.712 0.233 0.480兩組術(shù)后5 d比較t值 6.103 3.697 9.504 6.935兩組術(shù)后5 d比較P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.5 兩組手術(shù)前后肝功能情況比較

術(shù)前1 d，兩組TBIL、DBIL、AST、ALT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后5 d，治療組TBIL、DBIL水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組AST、ALT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組手術(shù)前后肝功能情況比較 （±s）

表5 兩組手術(shù)前后肝功能情況比較 （±s）

組別 時間 TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L） AST（U/L） ALT（U/L）對照組（n=45） 術(shù)前1 d 84.72±10.56 46.77±8.64 231.42±45.43 157.94±30.35術(shù)后 5 d 41.04±10.34 30.31±6.74 68.43±13.25 25.31±5.27治療組（n=45） 術(shù)前1 d 86.15±11.43 45.27±8.80 238.41±51.40 160.17±35.43術(shù)后 5 d 22.43±5.37 13.73±4.21 70.17±14.33 23.92±5.10兩組術(shù)前1 d比較t值 0.616 0.816 0.684 0.321兩組術(shù)前1 d比較P值 0.539 0.417 0.496 0.749兩組術(shù)后5 d比較t值 10.715 13.996 0.598 1.271兩組術(shù)后5 d比較P值 0.000 0.000 0.551 0.207

2.6 兩組術(shù)后結(jié)石殘留率情況

治療組術(shù)后結(jié)石殘留率4.44% （2/45），對照組為11.11% （5/45），治療組結(jié)石殘留率低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ χ2=1.394，P＞0.05）。

3 討論

梗阻性黃疸當前臨床治療主要方式為外科手術(shù)治療，包括ERCP與經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）兩種，與外科手術(shù)相比其具有創(chuàng)傷小、安全可靠、操作相對簡單等優(yōu)點。而ERCP較之于PTCD，能取出結(jié)石，解除患者梗阻狀態(tài)，從根本上解除梗阻，徹底改善患者的生活質(zhì)量，為患者的生命健康提供強有力的保障[9]。目前被公認為是一種安全有效的梗阻性黃疸治療方法[10]。然而ERCP仍存在諸多并發(fā)癥及后續(xù)問題，且上述問題是在西藥治療基礎(chǔ)上發(fā)生的，如果不采取有效措施加以控制，就會影響ERCP的臨床療效，延長住院時間，增加醫(yī)療費用，甚至導(dǎo)致病情惡化[11]。故使得尋找安全、高效、價格適中，能降低臨床梗阻性黃疸患者病死率，改善患者ERCP術(shù)后并發(fā)癥的治療性藥物成為亟待解決的關(guān)鍵性問題。結(jié)合祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)優(yōu)勢，中醫(yī)藥源遠流長，具有療效快、療程短，無明顯不良反應(yīng)，及藥源廣，價格低廉，簡單易行等優(yōu)點，采用中西醫(yī)聯(lián)合治療梗阻性黃疸將對提高全球范圍內(nèi)健康水平具有重大而深遠的臨床意義。

本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后5 d治療組VAS評分明顯低于對照組，總有效率高于對照組，PT、APTT、D-D水平高于對照組，ESR、HCT、全血黏度、血漿黏度、FIB、TBIL、DBIL水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示清熱利濕退黃方聯(lián)合ERCP治療梗阻性黃疸療效肯定，可減輕患者臨床癥狀，促進黃疸消退與肝功能恢復(fù)，改善血流動力學(xué)與凝血功能，從而提升療效。中醫(yī)學(xué)將“梗阻性黃疸”歸屬于中醫(yī)“腹痛”“脅痛”“黃疸”“蛔厥”等范疇，認為其病理因素較多，包括濕邪、熱邪、寒邪、疫毒、氣滯、瘀血六種，但其中以濕邪為主。黃疸形成的關(guān)鍵為濕邪基礎(chǔ)，有濕熱內(nèi)蘊、氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)等證型[12-13]。梗阻性黃疸常發(fā)生急性膽管炎，主要屬中醫(yī)的“急黃”范疇。中醫(yī)認為“急黃”者病因多為濕邪疫毒或濕熱蘊蒸，久郁化熱，久郁化毒，熱毒之邪內(nèi)陷，侵入營血，損血耗氣，以致氣血敗亂，陰陽失和，重者可致陰陽離決，而引起“亡陰”“亡陽”等危證。因此，本次研究認為梗阻性黃疸治療應(yīng)以“疏”“清”“通”“消”為主要治法，主要針對濕邪進行治療，兼顧所夾之熱證、瘀證共奏清熱利濕、利膽退黃、涼血止血、通腑排石的功效。本次研究中采用清熱利濕退黃方治療，方解：方中茵陳蒿、金錢草俱為君藥，具有清熱利濕退黃、利膽排石，針對梗阻性黃疸患者，能驅(qū)邪外出，有促進膽汁分泌，清除膽管瘀積，減少膽源性內(nèi)毒素吸收，通暢膽管，避免膽管梗阻，保護肝臟功能，使膽汁回歸常道，減少ERCP術(shù)后胰腺炎；大黃、枳殼、白及俱為臣藥，大黃、枳殼具有通腑行氣泄熱，蕩滌胃腸道積滯，防止腸麻痹和細菌移位，減少腸源性內(nèi)毒素吸收，保護腸道黏膜屏障；大黃、白及清熱涼血、護膜止血，防治胃腸道和膽道岀血；法夏、生姜、丹參、郁金為佐藥，法夏、生姜燥濕降逆止嘔，以免刺激胃黏膜；白術(shù)、茯苓、延胡索、海螵蛸健脾寧心、和胃制酸止痛；丹參、郁金祛瘀止痛、除煩安神行氣解郁；枸杞子為使藥，引諸藥入肝血。諸藥合用共奏清熱利濕退黃、利膽排石、通腑泄熱、涼血止血、降逆止嘔、健脾和胃之功效。

本次研究未對兩組患者出院后生活質(zhì)量及日常生活能力進行隨訪比較，探究清熱利濕退黃方聯(lián)合ERCP治療梗阻性黃疸對生活質(zhì)量及日常生活能力的影響，后期可針對此方面進行補充性研究，豐富本次研究成果。

綜上所述，清熱利濕退黃方聯(lián)合ERCP治療梗阻性黃疸療效肯定，可減輕患者臨床癥狀，促進黃疸消退與肝功能恢復(fù)，改善血流動力學(xué)與凝血功能，從而提升療效。