屠呦呦正在進行科學實驗。圖片|科技日報
青蒿素,并非廣為人知。但隨著瑞典卡羅琳醫(yī)學院在2015年10月5日宣布,將當年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予中國藥學家屠呦呦與另外兩名海外科學家后,迅速成為人們關注的焦點。屠呦呦多年從事中藥和中西藥結合研究,突出貢獻是創(chuàng)制新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素。這是中國生物醫(yī)學界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。
那么,屠呦呦創(chuàng)制的新型抗瘧藥“青蒿素”和“雙氫青蒿素”到底是什么呢?
瘧疾是危害人類最大的疾病之一,在今天的中國已經(jīng)基本絕跡了。多數(shù)人對它的認知來自反映戰(zhàn)爭年代或者更久遠年代的影視劇或文學作品:它又稱為“打擺子”,發(fā)起病來一時高燒焚身,一時如墜冰窟,顫抖不止……
人類對付瘧疾的最有力的藥物均源于兩種植物提取物,一是法國科學家19世紀初從植物金雞納樹皮上提取出的奎寧,二是我國科學家于20世紀70年代從青蒿中提取的青蒿素。2001年,世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法。
屠呦呦教授能夠成功提取青蒿素,得益于古代醫(yī)學文獻的啟迪。中國中醫(yī)科學院中藥研究所研究員、博士生導師郝近大教授說:“成書于西漢末年至東漢初年的《神農(nóng)本草經(jīng)》,被公認為后世一切本草書的源頭和基礎,其中已經(jīng)記載了‘青蒿之名。不過,明確記載了青蒿抗瘧功能的醫(yī)書,最早還是見于晉代葛洪所著的《肘后備急方》?!庇行騽⌒缘氖牵崛】汞懬噍锼氐脑参锸侵参飳W上的黃花蒿,而非人們常言的青蒿。常被醫(yī)書記載的青蒿,其實并不含有青蒿素。只不過古代醫(yī)書的編著者,限于當時的考證條件,很多時候無法給出可靠的分類和命名,最終造成了植物名稱和藥物名稱并不統(tǒng)一的現(xiàn)象。
“《肘后備急方》是醫(yī)學方書,其中列舉了各類成方,但對于成方的功效并沒有具體記載。相比而言,詳細而明確地記載了青蒿藥用價值的醫(yī)學文獻是李時珍的《本草綱目》,其首次將青蒿和黃花蒿分開來記述。但遺憾的是,也是這本醫(yī)學名著,將黃花蒿的醫(yī)用功效錯誤地歸功于‘青蒿,這也成為醫(yī)學界的一個‘大麻煩,但李時珍明確了青蒿與黃花蒿正式獨立成兩‘種植物、兩味藥,這比起前人來說是極大的進步。”郝近大這樣肯定了李時珍的功績。
原來,《本草綱目》在青蒿名錄下列舉了“草蒿、香蒿、方潰、菣、犱蒿”等別名,認為就是歷代本草書中的青蒿,其性味和功能自然也與歷代本草書記載相同,“苦寒無毒……治虛勞寒熱、骨蒸、煩熱、虛勞盜汗、瘧疾寒熱、赤白痢下、衄血……”
不過,在青蒿之后,李時珍又新立了“黃花蒿”的名目,只是介紹很簡略,僅有“(又名)臭蒿……此蒿與青蒿相似,但此蒿色綠帶淡黃,氣辛臭不可食”等寥寥數(shù)句,又說香蒿(青蒿)和臭蒿(黃花蒿)“通可名草蒿”。
“其實,黃花蒿和青蒿僅從植物外形來說,其相似度較高,因而特別容易讓人混淆。但是,在不同地域和季節(jié)生長,其形態(tài)和藥效差別很大。就青蒿和黃花蒿的生長而言,也具有明顯的地域性。北方地區(qū),味道芳香、可做菜食的青蒿比較常見,而具有抗瘧功效的臭味黃花蒿,則主要生長于南方,尤以重慶豐產(chǎn)?!焙陆蠼忉尅?/p>
也就是說,黃花蒿才是青蒿素能夠成功提取的第一個關鍵。被人們誤以為可以抗瘧的“青蒿”,實際上只是一種可做菜食的植物。“其實,在青蒿素被成功提取之后,醫(yī)學家們也曾經(jīng)希望將其定名為黃花蒿素,但限于《本草綱目》的巨大影響,最終未能實現(xiàn)。這也就造成了‘青蒿這一植物學名稱和藥用名稱并不統(tǒng)一的結果。”郝近大說。
作為一種古老的疾病,人類對瘧疾的記載已經(jīng)有4000多年歷史。公元前2700年,中國的古典醫(yī)書《黃帝內(nèi)經(jīng)》描述了瘧疾的相關癥狀:發(fā)熱、寒戰(zhàn)、出汗退熱等。公元前4世紀,瘧疾廣為希臘人所知,因為這種疾病造成了城邦人口的大量減少,古希臘名醫(yī)希波克拉底記錄了這種疾病的主要癥狀,之后,文獻中出現(xiàn)了眾多的瘧疾記錄和農(nóng)村人口減少的情況;到公元3-4世紀,印度古代醫(yī)學經(jīng)典《蘇斯魯塔集》認為,瘧疾的發(fā)熱病癥與某種昆蟲的叮咬有關。
瘧疾的傳播非常廣泛,中國古代稱之為“瘴氣”,意大利語中瘧疾“malaria”的意思是“壞空氣”(bad air),表明中西方對這種疾病有大體相同的認識。人類對付瘧疾的藥物分別源于兩種植物——青蒿和金雞納樹。
金雞納樹的來源可追溯到17世紀。傳說中,大約在1639年,西班牙駐秘魯總督的夫人患上一種發(fā)熱病,秘魯?shù)挠〉诎踩怂蛠硪环N由常綠樹樹皮磨成的粉末,她服用后奇跡般地康復了,伯爵夫人便將這種樹皮引入歐洲;18世紀,為紀念伯爵夫人,瑞典博物學家林奈以她的名字正式命名這種樹,即金雞納樹。
瘧疾對世界的危害實在太大,各地的科學家們開始致力于解開植物治瘧的秘密。1820年,法國化學家皮埃爾-約瑟夫·佩爾蒂埃和約瑟夫-布萊梅·卡旺圖合作,從金雞納樹皮中分離出抗瘧成分奎寧,但當時還不知道這種物質(zhì)的化學結構。1907年,德國化學家P.拉比推導出奎寧的化學結構式;1945年,美國化學家羅伯特·伍德沃德和其學生威廉姆·馮·多恩合作,首次人工合成了奎寧,雖然他們的合成方法因昂貴而無法實現(xiàn)工業(yè)化,但這是有機化合成歷史上一個里程碑式的進步。
戰(zhàn)爭促進了抗瘧疾藥物的研制。20世紀初,絕大多數(shù)奎寧來源于印度尼西亞種植的金雞納樹。在第一次世界大戰(zhàn)中,德國的奎寧供應被切斷,從而被迫開始研制奎寧的替代物或簡化化合物。1934年,德國拜耳制藥公司的漢斯·安德柴克博士研制出一個結構簡化但藥效依然很好的奎寧替代物——氯喹。之后,氯喹藥物成為抗擊瘧疾的特效藥。
第二次世界大戰(zhàn)期間,印度尼西亞的植物被日本人控制,加之得不到德國生產(chǎn)的氯喹,在北非和南太平洋島嶼上作戰(zhàn)的美國兵力受到瘧疾的沉重打擊,美國政府極為緊張。這時,他們從被俘獲的印尼士兵身上搜到白色藥片,美國科學家因此合成出氯喹。二戰(zhàn)結束前,美國生產(chǎn)了幾噸重的氯喹藥物。
人類與瘧疾的戰(zhàn)斗可歌可泣,20世紀,4位科學家因與瘧疾相關的研究而獲得諾貝爾化學獎以及生理學或醫(yī)學獎。但是,在人類進步的同時,這種疾病也在演化。
第二次世界大戰(zhàn)結束后,引發(fā)瘧疾的瘧原蟲產(chǎn)生了抗藥性;20世紀60年代初,瘧疾再次肆虐東南亞,疫情難以控制??茖W家們重整旗鼓,開始尋找對付這種疾病的新藥。在這股新浪潮中,傳統(tǒng)中藥青蒿脫穎而出。
1967年,在毛澤東主席和周恩來總理的指示下,一個旨在援外備戰(zhàn)的緊急軍事項目啟動了。因為啟動日期是5月23日,項目的代號被定為“五二三項目”,這是一個集中全國科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥的大項目,60多個單位的500名科研人員參與,屠呦呦是其中一位。
要成功提取青蒿素,并不只是確定其提取原植物為黃花蒿這么簡單,因為草藥天生具有藥效不穩(wěn)定且成分復雜的特點,其提取過程的艱辛程度也就可想而知。
此前,國內(nèi)其他科研人員已經(jīng)篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥,沒有令人滿意的結果。屠呦呦決定從系統(tǒng)整理歷代醫(yī)籍開始,也四處走訪老中醫(yī),她整理了一個640多種包括青蒿在內(nèi)的草藥《抗瘧單驗方集》。
不過,要成功提取青蒿素,并不只是確定其提取原植物為黃花蒿這么簡單,因為草藥天生具有藥效不穩(wěn)定且成分復雜的特點,其提取過程的艱辛程度也就可想而知。
在最初的實驗中,青蒿的效果都不是最好的。她再次翻閱古代文獻,《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話引起了她的注意:“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之。” 意思是說,取一把青蒿,用水浸泡,然后搗碎絞取汁,盡量一次服用完畢。原來青蒿里有青蒿汁,它的使用和中藥常用的煎熬法不同?!耙簿褪钦f,此方中,青蒿的煎藥方式不是最常見的煮,而是為‘浸(泡),然后搗碎絞汁服用,說明該方是冷提取。正是因為領悟到該方為冷提方式,屠呦呦才改用乙醚提取青蒿素的方式(乙醚的沸點較低),并最終成功地將青蒿的化學成分——青蒿素穩(wěn)定提取出來?!焙陆笳f。在他看來,青蒿素的提取過程,也從另外一個層面上說明,中國古典醫(yī)書看似只是簡單的敘述,卻飽含了博大精深的文化,其中的含義需要研習者慢慢領悟。
最終,屠呦呦用沸點較低的乙醚在攝氏60度的溫度下制取青蒿提取物,1971年10月4日,她在實驗室中觀察到這種提取物對瘧原蟲的抑制率達到了100%。
1971年以來,中醫(yī)研究院青蒿研究小組通過整理有關防治疾病的古代文獻和民間單驗方,結合實踐經(jīng)驗,發(fā)現(xiàn)中藥青蒿乙醚提取的中性部分具有顯著的抗瘧作用。在此基礎上,于1972年從青蒿中分離出活性物質(zhì)——青蒿素。1973年9月,青蒿素首次用于臨床,在海南島昌江地區(qū)對8例外來人口惡性瘧疾及間日瘧疾進行臨床觀察,特別對間日瘧疾顯示了較好的療效。
“屠呦呦并非首位發(fā)現(xiàn)黃花蒿能治療瘧疾的人,她的最重要貢獻在于最早成功地從復雜的化學成分中,提取了青蒿素這一穩(wěn)定的化學成分。根據(jù)這個確定的化學成分,其他人分析出它的分子式,實現(xiàn)了青蒿素的人工合成及工廠化生產(chǎn),進而為抗擊瘧疾的大規(guī)模暴發(fā)立下汗馬功勞?!焙陆蟊硎?。
醫(yī)療衛(wèi)生條件和生產(chǎn)生活條件的根本改善,讓瘧疾逐漸從中國人的生活中消失。但這種古老而頑固的惡疾,因其傳播廣泛,致死率高,曾經(jīng)是對人類威脅最大的疾病之一。由于青蒿素的發(fā)現(xiàn),在全球范圍內(nèi)挽救了數(shù)以百萬人的生命,屠呦呦在2011年曾因此獲得醫(yī)學科學領域重要大獎——拉斯克獎。
◎ 來源|綜合人民政協(xié)報、科學時報、網(wǎng)易健康